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1、肿瘤个体化治疗前提与基础,陈大为 133 6106 齐鲁医院药物监测中心 中南大学湘雅检验所山东分中心,2019/6/23,目 录,为什么进行肿瘤个体化? 肿瘤个体化治疗药物的相关靶标 NCCN指南相关靶标介绍 湘雅医学检验所齐鲁医院山东省分中心 个体化医疗方向及前瞻科研方向,2019/6/23,为什么进行肿瘤个体化?,2019/6/23,不同疾病类别药物反应率比较,不同肿瘤类别药物疗效比较,Cancer Principles and Practice of Oncology. 6th Edition. DeVita, et al.,No Survival Benefit with Stan
2、dard Chemo and Concurrent Iressa,INTACT1,(Gem/Cis),Giaccone, JCO 22: 777-784, 2004,INTACT2,(Pac/Carbo),Herbst, JCO 22: 735-794, 2004,Gefitinib 500mg/d,Gefitinib 250mg/d,Placebo,Gefitinib 500mg/d,Gefitinib 250mg/d,Placebo,GOLrandk P= .6385,From Data of IPASS, 2008,益泽社群 臻于至善,进行靶标检测!,吉非替尼/厄洛替尼/埃克替尼与EGF
3、R通路 西妥昔单抗与K-RAS通路 伊马替尼与C-KIT,靶 向 药 物,突变检测指导TKI靶向药物有意义 超过60%的患者EGFR没有突变 即使突变,30%的患者无效 即使有效,大部分患者继发耐药,EGFR检测与用药的现状与困惑,EGFR E19/E21突变 指导TKI的靶标,但是,不够,Raf,肺癌组织样本体细胞突变检测各靶标阳性率,吉非替尼/厄洛替尼与EGFR通路 西妥昔单抗与K-RAS通路 伊马替尼与C-KIT,靶 向 药 物,2008ASCO,K-RAS成为第一个结直肠癌靶向治疗的 重要分子标志物,Hotpoint !,与西妥昔单抗的疗效密切相关!,RR: 24.4%,RR: 36.
4、3%,RR: 38.4%,RR: 39.9%,Lancet Oncol 2010; 11: 75362,结直肠癌患者基因突变检测 与Erbitex(爱必妥)的疗效,RR: 41.2%,吉非替尼/厄洛替尼与EGFR通路 西妥昔单抗与K-RAS通路 伊马替尼与C-KIT,靶 向 药 物,KIT 基 因 突 变,Heinrich et al. Hum Pathol 2002;33:484.,c-Kit基因突变检测预测伊马替尼敏感性,c-Kit基因突变与无事件生存时间(率),c-Kit基因突变与总生存期(率),单一靶标检测 为药物选择适合的患者 多通路并行检测靶标 为患者选择适合的药物,实现肿瘤个体化
5、治疗的前提与基础 是 系列多靶标并行检测,复发或转移的治疗,确定 组织学 亚型,腺癌 大细胞癌 NSCLC NOS,鳞状细胞癌,EGFR突变 检测 (1类),EGFR突变阴性或 未知,EGFR突变 阳性,一线治疗前 发现 EGFR突变,化疗期间 发现 EGFR突变,见一线治疗 (NSCL-14),厄洛替尼 吉非替尼,厄洛替尼/吉非替尼联合 原化疗方案 或 换药 维持治疗: 厄洛替尼/ 吉非替尼,EGFR突变检测10%,见一线治疗 (NSCL-15),EGFR突变阴性或 未知,推荐在转移性大肠癌患者中常规检测K-RAS基因突变!,美国FDA于2010年5月更新用药警示 要求伊立替康的生产企业必须
6、在说明书中标注出如下警示语,“UGT1A1*28突变性纯合子和突变性杂合子在使用伊立替康时发生4度粒细胞减少等严重不良反应的风险显著增加,警示医生和病人使用该药时需调整降低起始剂量,以避免可能的不良后果”。,36,靶向药物与靶标关系,37,靶向药物,铂类: ERCC1 BRCA1 紫杉类: TUBB3 STMN1 5-FU类: TYMS 吉西他滨: RRM1 依托泊苷: TOP2A,化疗药物mRNA水平的敏感性靶标,6/23/2019,mRNA表达水平与药物的关系,6/23/2019,基因多态性与药物的关系,6/23/2019,6/23/2019,6/23/2019,依立替康,UGT1A1表达
7、可变,不同患者间SN-38糖化反应速率相差最高达50倍,J Clin Oncol.2010; 28:3227-3233. (IF=18.960),结直肠癌三个化疗方案与药物基因组学之间的关系,IFL:uorouracil (FU) + irinotecan (IRN) 氟尿嘧啶+伊立替康 FOLFOX: FU + oxaliplatin 氟尿嘧啶+奥沙利铂 IROX: IRN+oxaliplatin 伊立替康+奥沙利铂,IFL和IROX方案的血液毒性发生率在WW、WM和MM中逐渐增加 尤其是IROX方案的有效率在WW、WM和MM中逐渐降低,齐鲁医院药物监测中心,心血管疾病防治新药临床评价研究技
8、术平台建设-科技部批准立项(800万),另有山东省、齐鲁医院0.5、0.25配套资金 国家新药研发大平台新药临床评价技术平台-山东省科技厅批准立项 300万 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会已获国家民政部、国家科协批准,拟于年内召开成立大会 2011、8、28成立中南大学湘雅医学检验中心(临床药理所)齐鲁医院山东省分中心,筹建山东个体化治疗中心,1、建立个体化治疗咨询门诊 2、建立患者的治疗档案 3、建立每类疾病的治疗跟踪档案 4、建立患者治疗信息的反馈档案 5、总结治疗数据给临床提供发表文章依据,6/23/2019,齐鲁医院筹建 药物基因组院士工作站,6/23/2019,遗传药理学亚洲
9、示范实验室,国家重点学科,国家创新技术服务平台,遗传药理学湖南省重点实验室,PGENI 亚洲中心,教育部工程研究中心,国家药品临床研究基地,卫生部临床药理学国家培训中心,湖南省个体化用药咨询指导中心,国家科技重大专项药物安全性评价关键技术平台,863重点项目GWAS和PGx研究平台,湘雅医学检验所技术平台,Pharmacogenetics For Every Nation Initiative,把PGt/PGx知识的普及和应用纳入公众健康决策过程 运用PGt/PGx提供医疗服务 提供地区性设施和平台,覆盖104 个国家, 78% 世界人口,6/23/2019,医 院 检 测 流 程 申请填写用
10、药基因诊断知情同意书。 备注:降低医生的治疗风险。 申请填写肿瘤个体化用药基因诊断申请单。 备注:为了累计患者治疗数据,以及跟踪反馈治疗信息,便于发表文献提供依据。 扣费 病房:在临时医嘱输入所检测的项目并扣费 门诊:医生开单后,患者到药物监测中心划价以后交费。 取标本 相关医生或药物检测中心告知患者标本收集方法 患者自行将标本送到药物检测中心检测。 检测报告 病房:药物检测中心人员送到科室。 门诊:7个工作日到药物检测中心去拿。,6/23/2019,收费标准,6/23/2019,真正的个体化治疗方案,1、mRNA表达水平来筛选敏感有效的药物 2、同时筛选药物的基因多态性:有效治疗药物的剂量及
11、控制药物治疗的毒副作用 3、多靶标并行检测筛选患者适合的药物, 不是药物来筛选患者。,6/23/2019,肿瘤个体化治疗解决方案,EGFR 突变检测报告,KRAS基因突变检测报告,建设国家级前沿的肿瘤重点专业,科室的发展规划:5年,10年,15年,20年的框架结构 建立每类疾病的治疗方案:建立每类疾病在三个左右的治疗方案(按照国家的一、二、三期临床规范来做,累计统计各种治疗的病种)统一执行治疗标准和维护。 监控治疗的疗程:设立对照组和治疗组,每一个患者对应入组,挑选经济较好及配合的患者,减少临床的纠纷,也保证了定下的目标有效的进行。 标本库:建立保存治疗患者(组织:2次手术和穿刺标本)、血样(
12、最少3个周期的血样)一定要患者的身份证号码,随时知道存活。 信息数据库:建立治疗信息的综合档案库,有治疗数据库的信息为临床医生发表文献提供依据,提高社会影响力及号召力,让更多的医院来参与研究,促进科研的成果快 好,更大临床数据证实,更大的权威数据支撑。 申请科研基金:国家省市的财政支持、厂商的参与 发表文献:高层次的高影响力文章等论著 参与国内外大型会议演讲及投稿:医院开展和临床的实际治疗情况,6/23/2019,肿瘤个体化医学前瞻性研究,一、制定每种疾病治疗方案并实施治疗(执行治疗同类疾病统一方案) 二、标本: 1、治疗前采集患者的血清-80度保存(最好从是初次治疗化疗、放疗、靶向、生物、物
13、理疗法) 2、治疗后采集标本:一个周期后血清-80度保存(至少3次以上)留住患者到患者的去世 3、每个患者有组织和血液(至少有3个时期的血液标本) 三、累计统计每类疾病治疗疾病的病例在400例以上 四、3年后,做回顾性与临床治疗研究中寻找生物学的差异 五、不同的角度申报国家课题及省市课题研究及厂家参与,60,通过检测申请课题的宗旨,1、检测后治疗结果和常规治疗的疗效比较 2、治疗后的疗效、耐药的基础分析及前瞻的基础研究 3、参与国际前瞻性的研究(与药商参加) 4、有标本后回顾性寻找生物学差异? 5、用临床数据证明不同方法检测意义,阐明现有靶标与临床的意义,61,用异病分子同型同治的原理,全面指导有效治疗用药信息,怎选择个体化治疗检测实验,多靶标检测肿瘤治疗的方向,个体化治疗检测指导原则,Thank you !,济南市文化西路107号 250012 Tel: 0531-82169336 86109975 E-mail: 访问http:/网站,
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