药物毒代动力学.ppt
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1、第二章 药物毒代动力学,教学要求 掌握:药物体内过程的环节。药物分子跨膜转运的方式。首关消除的定义。药物代谢动力学重要参数及意义(生物利用度、半衰期、表观分布容积、稳态浓度)。药物毒代动力学的实验设计与实施。 熟悉:药物毒代动力学的研究目的和主要内容。药物在体内的过程(吸收、分布、代谢、排泄)及影响因素。 了解:房室模型和一级与零级消除动力学的概念,药 物,机 体,药物效应动力学 (药效学,药效动力学),药物代谢动力学 (药动学,药代动力学),作用、作用机理,吸收、分布、代 谢、排泄过程与 药效的关系,第一节 概述,药物毒代动力学,毒性实验条件下的药物代谢动力学 相伴毒代动力学,Drug Co
2、ncentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokinetics,Pharmacodynamics,Drug Administration,Drug Concentration in Systemic Circulation,Drug in Tissues of Distribution,Drug Metabolism or Excreted,Absorption,Distribution,Elimination,药物代谢动力学:在治疗剂量下,研究药物的
3、体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律。描述药物或其代谢产物的基本药物动力学参数、特征与药效间的关系。主要用于指导临床合理和安全用药,也是药物临床前研究和临床研究重要组成部分。,药物毒代动力学:在毒性试验条件下,研究大于治疗剂量的药物在毒理实验动物体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程及其随时间的动态变化规律,阐明药物或其代谢产物在体内的部位、数量和毒性作用间的关系。,一、概念,1、收集较大剂量时药物的代谢动力学参数(Ke,T1/2,Vd,AUC,Tp,Cp, Css,CL); 2、通过毒性试验条件下药物吸收的速度、程度,在体内相关脏器、组织以及体液中分布特征的研究,阐明引起实验动物毒性的量效关系
4、和时效关系; 3、探索毒性反应种属间的差异,明确动物毒性剂量和推荐临床剂量间的关系,预测药物在人体内的转运转化过程及其安全性,为临床前毒性研究的实验设计(如动物种属, 试验剂量和用药方案的设计),以及临床安全用药提供依据。,二、研究目的,(1)建立毒性试验条件下药物所达到的全身暴露与毒性发现的内在联系; (2)比较毒性试验与药理实验的异同以解释毒性试验数据的价值; (3)为临床前毒性研究的实验设计提供依据。 发现药物的毒性特点和毒性靶器官并确定安全剂量范围,以保证人用药的合理性和安全性。 意义:能够确证动物的实际暴露水平及其与染毒剂量的关系; 能够预测靶器官及其毒性并作出解释;能够确定药物代谢
5、和动力学方面的种属差异;能够阐明临床拟用剂量与毒性试验剂量之间的关系。,二、研究目的,(1)研究不同剂量单次染毒的毒物动力学,探讨大剂量对药物吸收、分布及消除动力学的影响; (2)研究反复染毒的毒物动力学,探讨动力学特征可能发生的改变; (3)在毒性试验过程中进行毒性血药浓度监测,确证动物的实际暴露水平并测定可能存在的药物蓄积; (4)研究年龄对动力学的影响; (5)研究不同种属动物在药物代谢和动力学方面的差异,为解释可能出现的毒性反应以及毒性的种属差异提供科学依据。,三、研究内容,清除速率常数(Ke);药峰时间(Tmax)和药峰浓度(Cmax);时量曲线下面积(AUC);生物利用度(F);表
6、观分布容积(Vd);半衰期(T1/2);清除率(CL),Css-max,Css-min,时间-药物浓度曲线和稳态浓度(Css),MTC,MEC,第二节 物质通过生物膜的方式,一、生物膜的结构、组成及作用,脂质双分子、蛋白质、糖类,脂质双分子,磷脂的分子组成,生物膜的流动性,生物膜中的脂质分子熔点较低,在体温条件下常呈液态,所以生物膜具有一定的流动性。 流动性的大小取决生物膜中的胆固醇的含量,含量多,流动性小,反之,则大。,生物膜的蛋白质,细胞膜糖类,与脂质或蛋白质结合,二、物质分子通过生物膜的方式,1简单扩散 (Simple diffusion, Passive diffusion) 脂溶性物
7、质直接溶于膜的类脂相而跨膜移动的过程。 特点: 转运速度与脂/水分配系数成正比 转运速度与浓度差成正比 转运速度与药物解离度 (pKa) 有关 顺浓度差,不耗能。无饱和,无竞争性抑制。,在临床上,给予碳酸氢钠使血及尿液碱化能促进巴比妥类弱酸由脑细胞向血浆转运,并促进它从尿排出,因而可以解救巴比妥类药物的中毒。,问题: 某人过量服用苯巴比妥(酸性药)中毒,有何办法加速脑内药物排至外周,并从尿内排出?,肠黏膜上皮细胞及其它大多数细胞膜孔道0.40.8 nm,仅水、尿素等小分子水溶性物质能通过,分子量100者即不能通过。 肾小球毛细血管内皮孔道约4nm,除蛋白质外,血浆中的溶质均能通过。,2.滤过(
8、Filtration) 水溶性分子药物通过水通道透过细胞膜的过程。,特点: 转运速度与流体静压或渗透压成正比; 转运速度与水通道(water channel)水孔蛋白(aquaporin,AQP)的数量成正比; 顺浓度差,不耗能。无饱和,无竞争性抑制; 有限制分子的直径小于孔道的内径。,3.易化扩散(Facilitated diffusion),定义:非脂溶性物质或亲水性强的物质,在细胞膜蛋白质的帮助下,从膜的高浓度侧向低浓度侧转运的过程。 分类: a.载体易化扩散 (Facilitated diffusion via carrier) 通过载体蛋白实现物质转运 b.通道易化扩散 (Facil
9、itated diffusion via channel) 通过离子通道蛋白实现物质转运,载体易化扩散,载体:贯穿脂质双层的、具有特殊结合位点整合蛋白。 转运物质:小分子物质,如葡萄糖、氨基酸、核苷酸等。,载体易化扩散的特点: 顺浓度差转运,不耗能。速度快; 有饱和现象saturation; 有结构特异性。如D-GS carrier或称glucose transporter载体,只转运右旋葡萄糖; 有竞争性抑制competitive inhibition。,通道易化扩散,通道:贯穿脂质双层的、中央带有亲水性孔道的膜蛋白。 转运物质: Na+、K+、Ca2+、Cl-等带电离子。,通道易化扩散的特
10、点: 顺浓度梯度,不耗能。转运速率比载体易化扩散快; 无饱和现象,无竞争性抑制; 通道具有离子选择性; 通道蛋白的功能状态可由某种因素控制。有电压门控(Na+通道)、化学门控(N-Ach受体)和机械门控(内耳毛细胞)之分。,通道蛋白状态:静息(复极化)、激活(去极化)、失活。,4.主动转运(active transport) 细胞直接利用代谢产生的能量将物质逆浓度或电位梯度跨膜转运过程。,特点: 逆浓度梯度或逆电化学梯度透过细胞膜; 细胞膜的载体对药物有特异的选择性; 消耗细胞能量; 有竞争性抑制; 有饱和。,主动转运的物质: Na+-K+-ATP泵,H+泵,Ca2+泵,Na+-H+交换,Na
11、+-Ca2+交换; 葡萄糖和氨基酸在小肠粘膜上皮的吸收及肾小管上皮的重吸收; 神经递质(乙酰胆碱、儿茶酚胺、5-羟色胺等)在突触间隙被所重摄取; 甲状腺上皮细胞的聚碘过程; 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等药物的转运。,5.出、入胞作用 (exocytosis and endocytosis),概 念: 出胞作用大分子物质从细胞内转运到 细胞外的过程。 入胞作用大分子物质从细胞外转运到细胞内的过程。 转运物质:蛋白质、多聚核苷酸、物质的颗粒,一、吸收(absorption),(一)概念 药物从给药部位进入体循环的过程 (二)方式途径 消化道给药。口服(per os)、舌下(sublingual)、直肠
12、(per rectum);注射给药。静脉注射(intravenous injection,iv)、静脉滴注(intravenous infusion,iv in drop)、肌内注射(intramuscular injection,im)、皮下注射(subcutaneous injection,sc);吸入给药;经皮给药。,36,1、口服给药 (Oral ingestion):,(三)特点及影响因素,胃肠道各部位的吸收面积(m2): 直肠 0.02 大肠 0.04-0.07 胃 0.1-0.2 小肠 100,影响药物经胃肠吸收的因素: 药物方面 制剂崩解时间、固体剂型的添加剂、制剂在胃肠道中的
13、稳定性、药物的晶体形态。 胃肠道功能方面 吸收环境的pH、胃排空时间、肠内转运时间、胃肠道的吸收表面积、胃肠的病理状态、胃肠道血流量。 其他方面 药物在胃肠中的相互作用、肠内的食物类型、肠内菌群对药物的代谢、首关消除作用。,药物理化性质(脂溶性、解离度、分子量等) 药物剂型(液体固体剂;水剂混悬剂油剂;散剂片剂、丸剂、胶囊剂;缓释、控释剂) 药物的制剂工艺 首过消除 吸收环境,影响口服药物的吸收的因素,胃酸 、排空 stomach Acid,微生物群 microflora,蠕动度 motility,消化酶 digestive enzymes,稀释 dilution,内容物,2、直肠给药(per
14、 rectum): 过去认为,直肠内给药可避开肝脏的首关消除。 近年发现,近50从直肠吸收的药物经痔上静脉通路入肝,受首过消除效应的影响。 另外,直肠吸收表面积小(0.02 m2),肠腔液体量少,pH为8.0左右,吸收反不如口服迅速和规则。 优点,减少了药物对上消化道的刺激性。,3、舌下给药(sublingual): 可通颊粘膜和舌下吸收,此处血流丰富,并药物可经舌下静脉,不经肝脏,直接进入体循环。 特别适合口服易于破坏或首过消除明显的药物,如异丙肾上腺素片、硝酸甘油片等。,4、注射给药: 静脉注射给药(Intravenous) 直接将药物注入血管,无吸收过程。吸收快-显效快;吸收多-作用强,
15、肌肉注射、皮下注射 (Intramuscular and subcutaneous injection) 吸收方式:脂溶扩散滤过吸收快而全。,有极少数药物(地西泮、苯妥英钠、地高辛等)注射给药的吸收速度或吸收量,反而会比口服给药差。,5、吸入给药 (Inhalation): 气体和挥发性药物(全麻药)可直接进入肺泡。 肺泡表面积大(100-200m2)。 血流量大(肺毛细血管面积80m2 )。 吸收迅速,影响因素:,脂溶性,血/气分配系数 颗粒的直径,0.2m-肺泡 肺血流量,肺通气量,6、经皮给药 (Transdermal) 传统认为,只有脂溶性较强,且脂/水分配系数近似于1的药物比较容易通
16、过皮肤吸收。 经剂改后,药物中加入促皮吸收剂(月桂酸、氮酮(azone)、二甲基亚砜等),制成贴皮剂或软膏,可使许多药物都可经皮吸收,达到局部或全身疗效。如硝苯地平、雌二醇、芬太尼、硝酸甘油的缓释贴皮剂。后者用于预防心绞痛发作,每日只需贴皮一次。 影响因素: 接触面积、接触时间、皮肤的完整性以及环境的温湿度对经皮吸收有较大的影响。,不同物种动物皮肤通透性不同,大鼠及兔的皮肤较猫的皮肤更易通透,而豚鼠、猪和猴子的皮肤通透性则与人相似。,静脉内给药无吸收过程 其它给药途径按吸收速度排序: 吸入舌下直肠肌注皮下口服皮肤,不同给药途径的吸收速度和吸收量,不同给药途径的药物/毒物作用可能有差别,经胃肠道
17、接触的首过效应减毒/增毒 给药途径的改变可引起药物/毒性作用的改变。碘氯羟喹(chinoform),人工合成抗菌素。1900年,外用,防治皮肤伤口化脓;1929年,口服,治疗阿米巴痢疾,1955年,治疗非细菌性腹泻。从1954年开始,陆续发现亚急性脊髓视神经炎(subacute myelo-optico-neuropathy,SMON)的病人(腹部症状、四肢麻木、感觉迟钝、无力和视觉障碍等特异性神经症状);1970年左右停用。 我国,鱼腥草,口服液/注射液(“杂质”)。,二、分布(distribution),(一)概念 药物随体循还(血液、淋巴液)到达各组织器官(包括作用、储存、代谢、排泄等部
18、位),并通过多种细胞膜屏障进入细胞间液或细胞内液的过程。 大部分药物的分布过程属于被动转运,少数为主动转运。,(二)分布的影响因素,生物膜两侧游离型药物的浓度梯度 脂溶度 局部 pH 和药物离解度 毛细血管通透性 组织通透性 转运蛋白的数量 组织的血流量和组织的体积 与血浆蛋白和组织结合点的亲合能力 接触剂量、消除速度和表观分布容积,药物透过毛细血管壁,再进入组织细胞内,属于被动扩散。一般认为分子量在200-800之间的药物容易透过血管微孔。 在生理情况下,细胞内液pH约为7.0(偏酸)胞外液pH值约为 7.4(偏缄),所以弱酸性药细胞内较少;弱碱性药细胞内较多。 某些药物与组织中存在的蛋白质
19、、脂肪、酶及粘多糖发生可逆的非特异结合,使组织中浓度高于血浆中游离药物浓度(贮存库)。常见的贮存库有脂肪组织、骨、肝脏、肾脏和血浆蛋白等。 储存库不一定就是靶器官。,52,(三)血浆蛋白结合 多数药物进入血循环以后,都会与血浆蛋白发生不同程度的结合。 血浆蛋白结合型药物通常不能从体循环进入组织细胞中,也就不能发挥药物/毒性作用。从某种意义上讲,这种结合起到了缓冲药物作用和储存库的作用。 肝脏和肾脏中存在着较多的主动转运系统,结合型药物可进入这些器官。,血浆蛋白结合率,药物与血浆蛋白结合的程度常以结合药物的浓度与总浓度比值表示,称为血浆蛋白结合率。 结合率大于0.9为高度结合;结合率低于0.2,
20、则认为血浆蛋白结合很低。 酸性药物主要与白蛋白结合; 碱性药物主要与1酸性糖蛋白或脂蛋白结合; 许多内源性物质及维生素等主要与球蛋白结合 这种结合是可逆的,结合与解离处于动态平衡。,药物与血浆蛋白结合的特点: 差异性:不同药物结合率差异很大。 暂时失活和暂时贮存:一旦药物与血浆蛋白 结合后,分子增大,不能再透出血管到达靶器官和 代谢和排泄器官,故暂时失活和暂时贮存。 可逆性:药物与血浆蛋白的结合是疏松的、 可逆的,当血液中游离药物减少时,结合型药物又 可转化为游离型,透出血管,恢复其药理活性。,饱和性及竞争性: 血浆蛋白总量和结合能力有限,具有饱和性。特别是毒性试验中更易发生。 对于血浆蛋白结
21、合率高的药物,在药物结合达饱和时,再增加给药量,血药浓度骤增。 与血浆蛋白的结合是非特异性的,可发生相互竞争结合。 抗凝药双香豆素(结合率为99)与保泰松(结合率为98)同时使用时,将导致抗凝过度,发生出血倾向;水杨酸盐、苯甲酸钠、新生霉素,先锋霉素和磺胺类药物可与血浆蛋白结合,使游离胆红素增加,导致新生儿核黄疸症(胆红素脑病)的发生。,(四)细胞屏障: 1、血脑屏障: (Blood-brain barrier, BBB),血浆-脑细胞外液、脑脊液间的屏障。 它们对大多数药物的通过具有真正重要屏障作用。,57,由毛细血管壁和神经胶质细胞构成,间隙很小,一般药物很难通过膜孔转运,BBB 特点 主
22、要以简单扩散的方式通过屏蔽,大多数药物都很难通过。作用于中枢的药物,脂溶度一般较高。也存在载体转运,如葡萄糖、Na-K离子泵。 缺氧、感染、脱水、低血糖、酸中毒及高张输液等的影响下,通透性。大剂量青霉素治流脑。 婴幼儿、早产儿发育不全,2、胎盘屏障 (Placental barrier),指胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。它能将母体与胎儿的血液分开。非离子型、脂溶性高和分子量小的物质容易通过胎盘屏障。对药物而言,胎盘屏障的通透性和一般毛细血管没有明显的区别。 至今还没有肯定胎盘在防止毒物从母体进入胚胎的特殊作用。进入母体的毒物可经胎盘转运引起胎儿危害,如药物反应停引起的海豹畸形胎儿事件。另外,雌激
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