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1、第十四章 内分泌 The Endocrine System,学习要求,激素的概念、作用、化学分类及其作用机制 熟悉下丘脑与垂体之间的联系;下丘脑调节肽的作用 掌握腺垂体、甲状腺、胰岛、肾上腺皮质激素的作用及其分泌的调节 了解神经垂体、甲状旁腺、肾上腺髓质激素的作用及其分泌的调节,第一节 概述 第二节 下丘脑-垂体 第三节 甲状腺 第四节 肾上腺 第五节 胰岛 第六节 调节钙磷代谢的主要激素 第七节 其他内分泌腺和激素,第一节 概 述 Introduction,一、内分泌的概念,内分泌系统endocrine system是完成机体体液调节功能的系统,是由内分泌腺endocrine gland与分
2、散存在于机体各处的内分泌细胞组成的一个信息传递系统 。,内分泌腺:无导管,活性化学物质直接分泌进入血管,循环至全身发挥调节作用,如垂体、甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、胰岛、性腺 内分泌细胞:消化道黏膜散在的内分泌细胞;肾脏的内分泌细胞;下丘脑的神经内分泌细胞;,内分泌的作用,维持内环境的稳态; 参与物质和能量代谢; 促进组织细胞分化、成熟; 调控机体生长、发育和衰老; 调控生殖器官发育成熟、生殖活动。,作用方式,自分泌 旁分泌 内(远距)分泌telecrine 神经(内)分泌neuroendocrine,二、激素及其分类,激素hormone :由内分泌腺或内分泌细胞分泌产生的高效生物活性物质,经组
3、织液或血液传送到机体的各部位,对所作用的靶细胞的生理活动起着兴奋性或抑制性作用。 化学信使:细胞与细胞之间传递信息的化学信号物质,包括激素、细胞因子、生长因子、神经递质、神经肽等。,内分泌和激素的研究历程,1902,促胰液素secretin 外激素pheromone,2、激素的分类,含氮激素 蛋白质类激素 多肽类激素 胺类激素:Tyr衍生物、Trp衍生物 类固醇激素:性激素、肾上腺皮质激素 固醇类激素:VD3及其衍生物 脂肪酸衍生物:前列腺素,三、激素作用的一般特征,激素的信息传递作用 激素作用的相对特异性 激素作用的高效性 激素间的相互作用 协同与拮抗(多样化、反馈调节) 允许作用 激素的失
4、活,四、激素的作用机制 The mechanism of hormone action,胞膜受体:亲水性激素 七次跨膜片段受体 以cAMP为第二信使的信号途径 以磷脂酰肌醇代谢物及钙离子为第二信使 四次跨膜片段受体 单次跨膜片段受体:酪氨酸激酶型、酪氨酸激酶偶联、鸟苷酸环化酶型、丝氨酸/苏氨酸激酶型 胞内受体:脂溶性激素,(一)G蛋白偶联受体的信号转导含氮激素作用的second messenger学说,第一信使(激素)+靶细胞膜受体G蛋白效应器酶第二信使蛋白激酶磷酸化酶蛋白各种生物学效应,H,1、受体,激素与受体的结合力称为亲和力 affinity。(可随生理条件变化,如动物性周期不同阶段,卵
5、巢颗粒细胞上FSH受体亲和力不同) 受体合成与降解的动态平衡 下调down regulation:如长期使用大量胰岛素胰岛素受体数量减少,亲和力降低 上调up regulation:激素量较少时可使其受体数量增多,2、G蛋白(鸟苷酸结合蛋白),存在于激素受体结合部与腺苷酸环化酶之间,对GTP敏感;G蛋白激活后,使AC激活或抑制; 受体亦可分兴奋与抑制 Hs + RsGs起动激活ACcAMP Hi + RiGi起动抑制ACcAMP,3、第二信使,cAMP:PKA,使底物蛋白的丝氨酸/苏氨酸磷酸化,快速反应(核外效应)和核内效应(由cAMP反应元件结合蛋白CREB介导,促进基因转录) DG: PK
6、C,蛋白质磷酸化,调节酶活性和基因转录 IP3 :钙离子信号转导系统 cGMP:PKG,心房钠尿肽和NO,(二)酶偶联受体的信号转导,胰岛素、生长激素、促红细胞生成素及某些生长因子等的作用。,(三)胞内受体作用的基因表达学说,激素透入细胞识别结合(激素-胞浆/核受体复合物)受体二聚体化受体与HSP90相互作用启动或抑制DNA转录mRNA 入胞浆诱导新蛋白生成或减少蛋白质生成 产生生理效应,小 结,含氮激素的作用主要通过第二信使传递机制;类固醇激素则主要通过调控基因表达而发挥作用。 有些含氮激素也可以通过调控基因表达而发挥作用,如甲状腺激素。 有些类固醇激素也可以作用于细胞膜上,引起一些非基因效
7、应。,例:甲状腺激素作用机制,T3作用于膜受体促进葡萄糖、氨基酸摄取。 T3进入膜内直接进入细胞核与染色质受体结合mRNA转录产生诱导蛋白 T3直接与线粒体受体结合,使ADPATP,第二节 下丘脑-垂体功能单位 hypothalamus & hypophysis,一、下丘脑与垂体的结构和机能联系 二、下丘脑-神经垂体分泌的激素 三、下丘脑促垂体区分泌的激素 四、腺垂体分泌的激素,一、下丘脑与垂体的结构和机能联系 The structure & function connection between hypothalamus and hypophysis,(一)下丘脑的神经-内分泌机能 (二)垂
8、体的分部 (三)下丘脑与神经垂体的联系 (四)下丘脑与腺垂体的联系,(一) 下丘脑的神经-内分泌机能 The neuroendocrine of hypothalamus,与内分泌有关的核团大多在内侧部 前区(视上区):视交叉上核、视上核、室旁核 中区(结节区):正中隆起、弓状核、腹内侧核 后区(乳头区):背内侧核、乳头体 神经内分泌细胞有两种 大细胞:视上核、室旁核 小细胞:视交叉上核、正中隆起、弓状核、腹内侧核(促垂体区hypophysiotropic ),换能神经元、神经-内分泌细胞、肽能神经元 神经肽、下丘脑调节肽,(二)垂体pituitary body的分部,神经垂体,腺垂体,远侧部
9、,结节部,中间部,神经部,漏斗干,正中隆起,垂体 前叶,垂体 后叶,漏斗,下丘脑通过对垂体活动的调节来影响其他内分泌腺的活动,从而影响机体的机能活动。,(三)下丘脑与神经垂体的联系,下丘脑垂体束 下丘脑视上核、室旁核合成的激素经下丘脑垂体束的轴浆运输,贮存于垂体后叶,神经冲动到达时释放。,(四)下丘脑与腺垂体的联系,垂体门脉系统 下丘脑促垂体区释放调节肽正中隆起垂体门脉初级毛细血管网垂体门微静脉垂体门脉第二级毛细血管网弥散至腺垂体细胞,调节腺垂体活动,二、下丘脑-神经垂体分泌的激素,升压素Vasopressin, VP 抗利尿激素Antidiuretic hormone , ADH 催产素Ox
10、ytocin,OXT 9肽,3、8位残基不同,arginine vasopressin Homo sapiens Other Aliases: ADH, ARVP, AVP-NPII, AVRP, VP oxytocin, prepropeptide Chromosome: 20; Location: 20p13,升压素,赖氨酸升压素(lysine vasopressin猪、河马),精氨酸升压素(arginine vasopressin骆驼、猫、狗、猿、牛、兔、大鼠、绵羊、人),催产素,精氨酸管催产素(vasotocin鱼类、两栖类、鸟类),催产素(Oxytocin,猪、牛),视上核以产生AD
11、H为主 室旁核以产生催产素为主 先在核蛋白体上形成激素原与运载蛋白神经垂体素neurophysin结合成复合物,包装于囊泡中下丘脑神经垂体束轴浆运输储存于垂体后叶兴奋冲动抵达时激素与neurophysin分离,释放进入血管,ADH,作用:影响肾集合管对水的重吸收 调节因素: 血浆晶体渗透压 血容量,OXT,作用: 使乳腺腺泡周围的肌上皮细胞收缩,将乳汁挤入乳腺导管系统。 使子宫平滑肌收缩 调节:临产、分娩、哺乳,三、下丘脑促垂体区分泌的激素,(一)促垂体激素的种类和生理作用 (二)促垂体激素分泌的调节,(一)促垂体激素的种类和生理作用,1、促甲状腺素释放激素thyrotropin releas
12、ing hormone, TRH; thyroliberin:促进促甲状腺素TSH与催乳素PRL分泌,刺激动物自发活动 Schally and Guillemin 1968,30万头羊脑提出1mg,3肽,2.促性腺激素释放激素Gonadotropin-releasing hormone,GnRH 10肽 刺激LH与FSH的合成和分泌。,3.生长激素释放抑制激素Growth hormone release inhibiting hormone ,GIH OR Somatostatin(生长抑素) ,14肽 抑制GH分泌;抑制腺垂体其他激素分泌;抑制胃肠运动与分泌,镇静作用 4.生长激素释放激素g
13、rowth hormone releasing hormone, GRH:44,40与37肽 刺激GH分泌;刺激胰腺分泌;增加食欲,5.促肾上腺皮质激素释放激素Corticotropin releasing hormone, CRH: 1982年,41肽,促使阿黑皮素原的合成,刺激ACTH、LPH分泌 6.催乳素释放激素Prolactin relasing hormone, PRL-RH,刺激PRL分泌,1998年 7.催乳素释放抑制因子Prolactin release inhibiting factor, PIF,抑制PRL分泌,8.促黑素细胞激素释放激素melanocyte-stimul
14、ating hormone releasing hormone , MRH:5肽,刺激黑素细胞刺激素分泌 9.促黑素细胞激素释放抑制激素melanocyte-stimulating hormone release inhibiting hormone ,MIH:3肽,抑制黑素细胞刺激素分泌 10.垂体腺苷酸环化酶激活肽pituitary adenylylcyclase activating polypeptide,PACAP:,(二)促垂体激素分泌的调节,脑部调节 下丘脑促垂体区肽能N元接受中脑、边缘系统、大脑皮层等支配与递质控制 肽类递质:N降压素、P物质、脑啡肽、-内啡肽、铃蟾肽等 单胺类
15、递质 反馈调节,四、腺垂体分泌的激素,(一)腺垂体激素的种类和生理作用 (二)腺垂体激素分泌的调节,(一)腺垂体激素的种类和生理作用,GH、 TSH、 ACTH、 MSH 、 FSH、LH、PRL,1、生长激素growth hormone, GH,由217个AA的前生长激素pre-somatotropin裂解为191AA的人生长激素hGH,相对分子质量22124 生长激素的种族特异性 生长激素分泌的动态变化,1)促生长作用,促进骨、软骨、肌肉及其他组织的生长,刺激蛋白质和胶原的合成以及组织对循环系统中氨基酸的摄取和利用。 切除垂体,幼年动物生长停止; 缺乏,侏儒症dwarfism(1.2m智力
16、正常); 过多,巨人症Gigantism(10岁似成人,30岁240cm); 成年后分泌过多,肢端肥大症acromegaly ,内脏、肝、肾亦增大,生长素介质(somatomedin,SM):去垂体动物软骨培养液中加GH无作用,须加入血浆才出现促生长作用。 硫酸化因子、生长调节素、胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor,IGF)、 生长素先刺激肝肾,产生生长素介质才发挥作用,2)代谢作用,蛋白质:抑制分解;促进氨基酸进入细胞,DNA、RNA合成,使蛋白质合成 脂肪:促进分解为脂肪酸,减少葡萄糖消耗,使血糖 糖:生理水平GH刺激胰岛素分泌血糖;过量则抑制糖利用血糖
17、;长期过量:细胞衰竭,胰岛素;刺激mRNA形成产生抗胰岛素物质;葡萄糖消耗少;严重时尿糖,类似糖尿病,3)生长素分泌调节,受下丘脑GRH、GIH 双重调节,又受N、递质等影响 性别和睡眠:深睡1h左右达分泌高峰,与SWS一致;降低葡萄糖利用,加强脂肪分解,促进蛋白质合成,有利机体恢复,代谢物 低血糖(饥饿、运动、应激、情绪紧张均促进)GRH N元(+)GRHGH 血液氨基酸GH有利这些物质代谢、利用脂肪酸 脂肪酸 GH 反馈调节 其它:体育运动、性激素、甲状腺激素、应激等,2、催乳素Prolactin, PRL,199个AA残基,相对分子质量22000,结构与hGH相似。 生长激素、绒毛膜生长
18、催乳素chorionic somatomammotropin,choriomatomammotropin,placental lactogen和催乳素是一组同源激素。位于17号染色体的q22-24区,分别与促进生长、刺激泌乳有关系 。,PRL的生理作用,促进乳腺发育生长,引起并维持泌乳 乳腺发育在青春期受雌激素、糖皮质素、生长素、孕激素、甲状腺素影响;在妊娠期受催乳素、人绒毛膜生长素、雌激素影响 对性腺的作用 参于应激反应:麻醉、外科手术、电休克、分娩和剧烈运动等时,PRL与GH、ACTH一同增加 对免疫活动的调节:,催乳素分泌调节,PRF、RIF双重控制 吸吮乳头、触摸乳房等下丘脑5-HT能
19、N元PRF分泌PRL DA能N元 PIF PRL,3、促黑(素细胞)激素 melanocyte stimulating hormone, MSH,人类有、两种,分别为13、22肽 作用:刺激皮肤黑色素细胞内的酪氨酸转化为黑色素melanin;病理情况下使皮肤色素异常(阿狄森氏病ACTH MSH,MSH分泌调节,MRF与MIF双重作用 雌激素、孕酮MSH释出,怀孕时使皮肤及黏膜色素增加, 接触、外伤亦使MSH分泌。,4、TSH, ACTH, LH ,FSH,见有关章节,(二)腺垂体激素分泌的调节,CNS,下丘脑,腺垂体,靶腺,靶细胞,促垂体激素,促激素,靶腺激素,长反馈,短反馈,超短反馈,第三节
20、 甲状腺 The thyroid gland,组织解剖特点,人体最大的内分泌腺,20-25g;喉头前下,中为峡部; 血管丰富;有交感、迷走N支配。,腺泡腔内充满胶状质甲状腺球蛋白(thyroglobulin,TG); 上皮细胞有大量微绒毛胞内许多小泡和溶酶体;,甲状腺激素,甲状腺素thyroxine,四碘甲腺原氨酸(3,5,3,5-tetraiodothyronine,T4) 三碘甲腺原氨酸(3,5,3-triiodothyronine,T3) 酪氨酸的碘化产物,二碘酪氨酸,T4,T3,一、甲状腺激素的合成、贮存、释放、运输和代谢,主要原料是碘和酪氨酸。 碘主要来源于食物,人每天从食物中摄取的
21、无机碘约100200g,其中约1/3被甲状腺摄取。 酪氨酸来源于腺泡上皮细胞分泌的甲状腺球蛋白。,合成过程,腺泡聚碘 碘的活化 酪氨酸的碘化与甲状腺激素的合成 甲状腺过氧化酶(thyroperoxidase,TPO),甲状腺球蛋白thyroglobulin,TG,甲状腺滤泡上皮分泌的660 kDa碘化糖蛋白,为同源二聚体。 (人)由2767个氨基酸残基组成。 每个Tg约有2个甲状腺素(T4)和0.5个三碘甲腺原氨酸(T3)分子,储存在滤泡腔中。 在生理状态下,甲状腺大小是决定Tg水平的主要因素,Tg正常值为540g/L。 TG(Tyr、MIT、DIT、T4、T3),贮存:细胞外(腺泡腔内) ;
22、量大 释放:吞噬、水解、释放(T4、T3 及微量MIT、DIT、rT3) 运输:与血浆蛋白结合(99%,Thyroxine-binding globulin,TBG:60%;前白蛋白:30%;白蛋白:10%);游离(1%,T3),代谢,血浆中T4的半衰期约为7天,T3的半衰期为1.5天。 肝、肾、垂体、骨骼肌是甲状腺激素降解的主要部位。 脱碘是T4和T3降解的主要方式。80%的T4在外周组织脱碘酶的作用下生成T3和rT3,成为血液中T3的主要来源。,二、甲状腺激素的生理作用 The physiologic actions of thyroid hormone,促进物质和能量代谢; 促进组织分化
23、、生长和发育; 促进神经系统的发育,维持神经系统的正常功能活动。 范围广,持续时间长,甲状腺激素受体蛋白(DNA结合蛋白、核受体)DNA转录成mRNA诱导生理生化反应 核糖体、线粒体、细胞膜上有结合位点 范围广,持续时间长,(一)对代谢的影响,能量代谢 糖代谢 蛋白质代谢 脂肪代谢,1)对能量代谢,刺激能量代谢,加速细胞氧化速率,增加产热。 T4、T3与核受体结合,刺激mRNA,诱导Na+-k+-ATP酶活性升高 T3直接作用于线粒体产生ATP 促进脂肪酸氧化产热 机能不足:BMR-3045,不易适应寒冷环境 甲亢者:RMR+50100,不怕冷,不耐热,2.对糖代谢,促进小肠吸收葡萄糖,加强肝
24、糖元分解和糖异生,抑制糖原合成,使血糖 促进外周糖氧化分解,血糖 甲亢时,血糖,3.对蛋白质代谢,生理状况:激活DNA转录,促进mRNA形成蛋白质和酶,正氮平衡。 分泌不足:合成,肌无力,粘液性水肿(粘蛋白,非凹陷性) 分泌过多:促进(骨骼肌、骨)蛋白质分解,尿氮,负氮平衡,表现为肌无力、血钙高、骨质疏松。,4.对脂类代谢,促进脂肪(酸)、胆固醇分解(占优势) 甲亢时:胆固醇 机能:胆固醇,(二)对生长发育的影响,促进组织分化、生长与发育成熟 主要影响脑与长骨、出生四月内最明显,附:呆小症,甲状腺先天发育不全者,数周至34月后智力迟钝,长骨生长停滞,称呆小症(cretinism 克汀病)。 出
25、生后3个月以前,就应开始治疗,否则难以奏效。,(三)对神经系统的影响,提高CNS兴奋性 甲亢时:烦躁不安,失眠多梦,易激动,多虑,甚至惊厥,不省人事,常见肌纤维震颤。 机能不足:感觉迟钝,记忆力衰退,表情淡漠,嗜睡lethargy。,例:甲状腺机能亢进(甲亢),临床表现为食欲亢进、体重减轻、肌肉乏力、畏热多汗、基础代谢升高、精神过敏、喜怒无常、烦燥多虑、紧张失眠、心悸与早搏、性功能异常等。患者可有弥漫性甲状腺肿与双眼突出的症状。 自身免疫性疾病,多见于2040岁的女性,男女发病率之比为1:4-6。精神刺激等应激因素可为诱发因素。,(四) 其他,1.加强或调制其它激素作用 月经、排卵、受精、妊娠
26、须有足量甲状腺素 甲亢:月经减少,不规则,闭经等 甲低:月经过多(menorrhagia),缺乏排卵 生长素作用须足量甲状腺素存在,2.对心血管:心率加快,心缩加强,心输出量增多(甲亢者心肌肥大),因耗氧多,组织相对缺氧;小血管扩张,舒张压偏低,脉压。 3.对消化:甲亢,食欲食量,但因消耗多而消瘦,肠蠕动,甚而腹泻。,甲状腺激素的功能,三、甲状腺机能调节 Control of thyroid function,(一)下丘脑-腺垂体-甲状腺轴,CNS,下丘脑,腺垂体,甲状腺,靶细胞,TRH,TSH,T4、T3,长反馈,短反馈,超短反馈,?,TRH:三肽 TSH 糖蛋白(28000) (96AA)
27、、 (110AA) TSH受体(750AA,85000) 促进甲状腺激素的合成与释放 TG水解 ,释放T4、T3 ;T4、T3合成 ;碘泵加强;甲状腺血流等,人类刺激甲状腺免疫球蛋白(human hyroid stimulating immunoglobulin,HTSI),结构类似TSH,与TSH竞争受体,刺激甲状腺分泌 可能为甲亢原因之一,反馈调节,T3、T4反馈作用于TSH细胞,减少TSH的合成和释放,降低对TRH的反应性。 地方性甲状腺肿、大脖子病 食物中缺碘或甲状腺摄碘不足 T3、T4,负反馈作用减弱,TSH,甲状腺增生。,(二)甲状腺自身调节,Wolff-Chaikoff效应:当体
28、内过多时产生的抗甲状腺聚碘效应。 临床上,在甲亢病人手术前服碘甲状腺缩小,变硬,血流减少,甲状腺素,降低代谢率。,( 三)其 他,雌激素加强腺垂体对TRH反应, TSH分泌 生长素、糖皮质素抑制TSH分泌 交感N促进T4、T3分泌 副交感N抑制T4、T3分泌,肾上腺位于肾的内上方,左右各一 皮质:起源于中胚层 髓质:来自外胚层,第四节 肾上腺 The adrenal glands,一、肾上腺皮质 The adrenal cortex,占肾上腺的80-90%,新鲜时因富含类脂而呈金黄色。 在切面上,根据细胞的排列方式,由浅到深分为球状带、束状带和网状带。,(一)肾上腺皮质激素,球状带:15%,分
29、泌盐皮质激素mineralocorticoid,主要调节水盐代谢,维持体液和电解质的动态平衡,例如醛固酮aldosteron、脱氧皮质酮。 束状带:78%,分泌糖皮质激素glucocorticoid,对糖、蛋白质和脂肪的代谢均有调节作用,对糖代谢尤为重要,例如皮质醇cortisol又称氢化可的松hydrocortisone、皮质酮、皮质素。 网状带:7%,分泌性激素(脱氧异雄酮dehydroisoandrosterone,少量雌二醇)。,醛固酮,皮质醇,雄激素,(去甲)肾上腺素,皮质醇 皮质类固醇结合球蛋白(corticosteroid-binding globulin,CBG):75-80%
30、 血浆白蛋白:15% 游离:10%,(二) 皮质激素的生理作用,缺乏盐皮质激素,大量水盐丧失血压,循环衰竭 缺乏糖皮质素,糖、蛋白质、脂肪代谢严重紊乱;抵抗力极度,极小有害刺激即不能承受;血糖严重,虚脱死亡。,1.糖皮质激素,1)物质代谢 蛋白质:组织蛋白分解,合成 糖:氨基酸糖异生,血糖 降低肌肉与脂肪等对胰岛素的反应性 脂肪:促进四肢脂肪氧化,出现向心性肥胖centripetal obesity;Cushings syndrome的重要特征 水、盐:促进排水,兼有保钠、排钾作用 水中毒:肾上腺皮质功能低下,ADH分泌过多。,2)各器官作用,血细胞:红细胞、血小板、中性粒细胞;淋巴细胞、嗜酸
31、性粒细胞 心血管:心输出量;抑制COMT,儿茶酚胺降解少,增强血管平滑肌对儿茶酚胺的敏感性,血管紧张性;降低毛细血管通透性。 神经系统:兴奋作用,小量有欣快感;过多烦躁、失眠;缺乏时脑活动降低 胃肠道:促进胃酸分泌,增加胃蛋白酶生成;药物治疗时,可诱发或加剧溃疡病。,3)在应激反应中的作用,Seyles stress theory:机体受有害刺激时,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴(HPA轴)被调动,ACTH、糖皮质激素分泌,以加强机体的适应机能 。 一般将能引起ACTH与糖皮质激素分泌增加的各种刺激称为应激刺激,产生的反应称为应激(stress)。,此外,交感-肾上腺髓质系统兴奋,儿茶酚胺;-内
32、啡肽、生长素、催乳素、ADH、胰高血糖素、醛固酮等均可增加 总之,应激反应是以ACTH与糖皮质激素分泌增加为主,多种激素参与的使机体抵抗力增强的非特异性反应。,减少应激刺激引起的一些物质如缓激肽、蛋白水解酶、前列腺素的产量及其不良反应。 促使糖代谢顺利进行,保证葡萄糖对重要器官的供应。 保持一定血管紧张性,增强调节血压的反应能力。,大剂量治疗作用,抗炎:减少激肽类炎症因子,减少炎症渗出 抗过敏:抑制抗原抗体反应释放的组织胺 抗毒:提高对细菌内毒素耐受力 抗休克:防止血压下降,2、盐皮质激素(醛固酮),1)水盐代谢:促进远球小管、集合管对Na+重吸收,通过Na+-K+、Na+-H+交换增加K+、
33、H+排出;保钠排钾、保持水分。 醛固酮过多高血钠,水肿,高血压和血 醛固酮过少低容量休克,血K+ 2)延缓儿茶酚胺降解,增强血管对儿茶酚胺的敏感性,(三)肾上腺皮质分泌调节,1.糖皮质激素分泌调节 下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴 Adrenocorticotropic Hormone,ACTH corticotrophin,下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质轴,CNS,下丘脑,腺垂体,肾上腺皮质,靶细胞,CRH,ACTH,皮质激素,长反馈,短反馈,ACTH(adrenocorticotropic hormone、adrenocorticotropin),39肽 前体:proopiomelanocorti
34、n,POMC,阿片-促黑素细胞皮质素原,阿黑皮素原 鸦片样肽-促黑激素-促皮质激素原,刺激糖皮质激素的分泌 刺激束状带、网状带细胞生长发育 核糖蛋白磷酸化后,形成特殊蛋白质,使胆固醇进入线粒体,形成孕烯醇酮 促进糖原分解产生ATP,提供能量 使胆固醇酯活化转变为胆固醇,提供原料最后合成糖皮质素,反馈抑制:腺垂体激素和皮质激素CRH,皮质激素ACTH 昼夜节律:生物钟(晨间最高,午夜最低) 下丘脑CRH腺垂体束状带、网状带分泌皮质醇 应激刺激(失血、剧痛、精神紧张) 、低血糖等刺激CRH,2.盐皮质素分泌调节,肾素、血管紧张素系统 血钾、血钠:直接刺激球状带。 ACTH :应激反应对醛固酮分泌起
35、一定支持作用,合成类固醇激素的滥用,二、肾上腺髓质 The adrenal medulla,约占10-20%,由髓质细胞组成(嗜铬细胞),细胞排列成索或团,并互相吻合成网。 细胞内有两种颗粒,分别含肾上腺素和去甲肾上腺素(或两种细胞)。 直接接受来自内脏大神经的交感系节前神经纤维的支配。,髓质激素,肾上腺素(epinepherine,E) 去甲肾上腺素(norepinepherine,NE) phenylethanolamine-N-methyltransferase,PNMT苯乙醇胺氮位甲基移位酶 monoamine oxidase,MAO单胺氧化酶 catechol-O-methytran
36、sferase,COMT儿茶酚-O-位甲基转换酶 肾上腺髓质素(adrenomedulin),髓质激素的生理作用,交感-肾上腺髓质系统sympathetico-adrenomedullary system与应急反应emergency reaction,应急反应 emergency reaction,当机体遭遇特殊紧急情况时,如畏惧、焦虑、剧痛、失血、脱水、乏氧、窒息、低血糖、暴冷、暴热以及剧烈运动等,机体交感-肾上腺髓质系统立刻被调动起来,产生一系列变化,以应对紧急情况对机体的刺激,由此产生的生理反应称为应急反应。 Fight or flight,应急emergency 与应激stress反应
37、,“应急”以交感-肾上腺髓质系统活动增加为主 “应激”以下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质功能加强为主 两者相辅相成,共同保征对不利环境的适应,髓质激素分泌的调节,皮质的活动是不受神经纤维直接控制的;髓质受交感神经胆碱能节前纤维支配。 皮质的血液经髓质流回循环,这一解剖特点使皮质对髓质激素的分泌起重要作用,并且揭示了皮质与髓质在机能上的联系(ACTH和糖皮质激素)。,第五节 胰岛 The pancreatic islets,胰腺腺泡之间的内分泌细胞团。,胰岛含多种细胞 A细胞:20%,分泌高血糖素glucagon B细胞:75%,分泌胰岛素insulin D细胞:1-8%,分泌生长抑素somatost
38、atin PP细胞:少,分泌胰多肽pancreatic polypeptides D1细胞:更少,分泌血管活性肠肽vasoactive intestinal peptide,VIP,一、胰岛素insulin,含51个AA的小分子蛋白质 人胰岛素分子量5808,入血后10分钟内便在肝内降解 60年代中期,我国生化学家首先合成结晶牛胰岛素,(一) 胰岛素的生理作用,促进合成代谢,调节血糖浓度 靶细胞主要是肝、脂肪组织和骨骼肌细胞,1、对糖代谢,促进组织摄取、储存和利用葡萄糖;抑制糖异生 静注数分钟内血糖显著 葡萄糖肝糖原 葡萄糖脂肪酸,并转运到脂肪组织储存 使葡萄糖转运入肌肉细胞(必需胰岛素),加
39、速肌肉细胞对葡萄糖的利用和肌糖原的合成。,2、对脂肪代谢,促进肝脏合成脂肪酸并转运到脂肪细胞贮存; 促进葡萄糖转运入脂肪细胞; 抑制脂肪酶活性,减少脂肪分解 缺乏Ins,血脂,糖分解受阻,酮体酮血症,酸中毒、动脉硬化心脑血管病),3、对蛋白质代谢,促进合成 促进AA转运进入细胞 加快DNA和RNA的合成 加速翻译过程 抑制分解,胰岛素对机体的作用实质上是促进代谢性营养物的储存,它与生长素同样重要,二者共同促进机体的生长。,(二)胰岛素的作用机制,二、胰高血糖素glucagon,29个AA组成的直链多肽,相对分子质量3485; 由胰岛A细胞分泌,胃和十二指肠也有分泌; 在肝和肾降解失活,胰高血糖
40、素的生理作用,促进分解代谢的激素,靶细胞主要是肝细胞。 强烈地促进糖原分解和葡萄糖异生,使血糖明显升高; 激活脂肪酶,促进脂肪分解; 使氨基酸加速进入肝细胞,脱氨成糖。,作用机制,胰高血糖素是通过肝细胞内的cAMP-PK系统激活磷酸化酶而加速糖原分解的。,三、胰岛激素的相互作用Interrelationship between pancreatic islets hormones,A + B D PP ,胰岛分泌的调节,血糖 氨基酸和脂肪酸 激素 神经,血糖:细胞外液gluc100mg/100ml时,Ins可达基础的1020倍; 持续高血糖时,Ins分泌分三个此段: 5分钟内,Ins分泌增加1
41、0倍,5-10分即下降50(贮存释放) 15分钟后二次增加,2-3h达高峰(合成与释放酶系激活) 一周后进一步增加(细胞增殖),促进因素:下丘脑腹外侧核迷走N;血糖、氨基酸、FA、酮体;抑胃肽、胃泌素、促胰液素、缩胆囊素、高血糖素、生长素、皮质醇、孕酮、雌激素; 抑制因素:腹内侧核交感N;肾上腺素、生长抑素 抑胃肽gastric inhibiting polypeptide,GIP:生理浓度即可刺激Ins,但不能明显抑制胃液分泌。,吴政星,娄雪林,瞿安连等. 胰岛素分泌及调节的分子机制. 生物化学与生物物理进展,2002,29(3):342-347.,糖尿病diabetes mellitus,
42、糖尿病是由于人体内胰岛素缺乏或相对缺乏所致的一种慢性内分泌-代谢性疾病,以糖代谢紊乱为主要表现的,未治疗状态下,以高血糖为突出表现,并伴有蛋白质和脂肪代谢异常(1985,WHO)。 内经称消渴病 “三多一少”,血糖是诊断糖尿病的唯一标准,不能拿尿糖来进行糖尿病的诊断。 空腹血糖正常范围是 3.9-6.1mmol/L (70-110mg/dL),高于7.0mmol/L (126mg/dL)诊断为糖尿病。 正常餐后两小时血糖范围是 3.9-7.8mmol/L (70-140mg/dL)。高于11.1 mmol /L或 200mg/dL以上诊断为糖尿病。,IDDM,autoimmune,insuli
43、n NIDDM,adult,inherited disorder,overweight,胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足的合并存在, controlling diet 杜惠峰,傅中滇. 糖尿病及其国内流行现状. 生物学教学,2002,27(1):4-5.,第六节 调节钙、磷代谢的激素,Parathyroid hormone,PTH calcitonin,CT 1,25-(OH)2-VD3 共同调节钙、磷代谢,控制血钙、血磷水平,甲状旁腺与甲状腺腺泡旁细胞,甲状旁腺:在甲状腺背面,四个小腺体,主细胞分泌PTH,84肽。 甲状腺腺泡旁细胞:parafollicular cells (C细胞),在甲状腺腺
44、泡旁间隙组织内,分泌降钙素CT,32肽。,一、甲状旁腺激素 Parathyroid hormone,PTH,甲状旁腺主细胞分泌的84肽 甲状旁腺激素相关肽(parothyroid hormone related peptide,PTHrP),141肽,(一)PTH的生物学作用,影响血钙水平 作用于骨:促进骨钙入血 作用于肾:促进远球小管对钙的重吸收,抑制近球小管对磷的重吸收 作用于肠道:激活肾1-羟化酶,促进1,25-(OH)2-VD3的形成,促进小肠黏膜对钙的吸收。,甲状旁腺素与钙磷代谢,(二)PTH分泌的调节,血钙水平 钙受体,1078肽;G蛋白;IP3和DAG 细胞内钙升高,PTH分泌减
45、少 其他 血磷、血镁、儿茶酚胺、PG等,二、降钙素calcitonin,CT,甲状腺腺泡旁细胞分泌的32肽 主要作用:降低血钙和血磷 主要靶器官:骨、肾,三、1,25-(OH)2-VD3,作用: 1,25-羟胆钙化醇 促进小肠黏膜对钙的吸收 调节骨钙的沉积与释放 促进肾小管对钙、磷的重吸收 来源: 外源性,包括摄取蘑菇、鱼肝油等食物; 内源性,人的皮肤中含有维生素D前体,经日光照射后变为维生素D 。,为什么晒太阳有益健康?,维生素D3是动物生长、繁育、维持生命必不可少的脂溶性维生素。缺乏VD3,将会患上软骨病或者佝偻病。维生素D3还会使T细胞迁移到皮肤的最表层,杀死损坏细胞和感染细胞的免疫细胞
46、。户外晒太阳是最古老、最经济、最舒服的补充VD3的方式。 原理:皮肤中的7-脱氢胆固醇,在紫外线的照射下会合成维生素D3,皮肤中树突状细胞将维生素D3转化为其活性形式。 这一化学过程发生的速度非常快,在阳光下晒几分钟,就足以制造一个人每天所需的VD3。,PTH、CT与VD3三者一起共同调节Ca2+的代谢 摘除甲状旁腺36h后,手足抽搐tetany,血钙由9.011.0mg血浆降到6-7mg达4mg时因喉头肌、膈肌痉挛,窒息死亡(因运动中枢兴奋,运动N冲动增多,N肌肉兴奋性提高,Na+易流入细胞),血磷则常相反地上升。,血钙升高原因,1.骨 快速效应 延缓效应,血钙升高原因,2.肾:PTH 促进
47、远球小管重吸收Ca+,抑制近球小管重吸收磷酸盐。 3.肠:PTH激活肾内1-羟化酶,促进VD3形成,间接促进肠吸收钙,第七节 其他内分泌腺和激素,松果体pineal body:褪黑激素melatonin,MLT 前列腺素 胸腺thymus:胸腺素thymosin 瘦素 脂联素,附:神经免疫内分泌neuroimmunoendocrine,1977年,Besedovsky,免疫-神经-内分泌网络学说,其要点是: 1.动物有机体存在免疫-神经-内分泌三大系统调节全身的机能活动; 2.上述三大调节系统之间存在互相调节的双向回路或网络。,免疫系统通过产生神经活性物质或免疫调质作用于神经和内分泌系统;神经系统直接支配免疫器官或合成免疫调质调节免疫和内分泌功能;内分泌系统通过激素及其受体对神经和免疫功能进行调节。,1985, Blolack, Immunology Today “mobile brain”,一、神经和内分泌系统对免疫功能的调节,1、免疫细胞上有神经递质和内分泌激素的受体 2、神经内分泌激素的免疫调节作用 糖皮质激素(-)GH(+)阿片肽 3、条件性免疫反应,二、免疫系统对神经内分泌系统的调节作用,1、免疫细胞中产生的内分泌激素 2、免疫细胞中产生的细胞因子对神经内分泌的作用,
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