血管内皮细胞与心血管疾病.ppt
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1、血管内皮细胞与心血管疾病 VEC and Cardiovascular Diseases,临床病理生理学,武汉大学医学院 病理生理学教研室,王保华 2008-10,Physiology 1998 For discoveries concerning nitric oxide as a signalling molecule in the cardiovascular system.,Peter Agre Chemistry 2003 For discovery of water channels,Recent Nobel Prizes related to endothelial physio
2、logy,讲述内容,血管内皮细胞的形态结构 血管内皮细胞的功能 血管内皮细胞的异质性 血管内皮细胞功能障碍 血管内皮细胞功能的测定 血管内皮功能异常与心血管疾病,血管内皮细胞的形态结构,循环血液与血管壁内皮下组织之间的单层细胞,通过各种结缔组织纤维,附着在内皮下组织。 形态扁平、略长、呈多角形,细胞相互排列紧密,呈“鹅卵石”样外观 。 形态学标记:WeibelPalade小体(Von Willebrand因子贮存和加工构器官)。 内皮细胞之间的连接有粘附连接、紧密连接和缝隙连接。 内皮细胞的管腔面上存在有突起的微绒毛,上面覆盖着一层主要由多糖构成的细胞外衣,称为“fuzzy coat”。,LU
3、MEN,Tunica adventitia,Tunica media,Tunica intima,Can you see the endothelium?,LUMEN,Note the individual Endothelial Cells,Vasoconstriction and dilatation,Normal,Vasoconstriction,Vasodilatation,Vasoconstriction,Vasodilatation,Vasoconstriction and dilatation, Resistance to flow, Resistance to flow,End
4、othelial Apoptosis,Normal,Apoptosed,Human Umbilical Artery Endothelial Cells (HUAEC),Human Umbilical Vein Endothelial Cells (HUVEC),Weibel-Palade body (arrows) in the cytoplasm of endothelial cell,Lung Microvascular Endothelial Cells - HMVEC-L stained for von Willebrand factor,HUVECs,F-actin microfi
5、laments yellowish von Willebrand factor (Weibel-palade bodies) orange vinculin plaques greenish nuclei blue (DAPI),Cell Junctions,Tight Junction,Gap Junction,Adhesion Junction Desmosome,Microvilli and Glycoprotein Surface Coat,Microvilli of Cultured HUVEC (EM),The Endothelium As an Endocrine Organ,血
6、管内皮细胞的功能,调节血管通透性 维持血管壁的完整性 释放血管活性物质,调节血管舒缩状态 调节血管平滑肌细胞的增殖及迁移 调节凝血与抗凝之间的动态平衡,维持血液流动性 抗白细胞粘附 修饰(氧化)转移入动脉壁的脂蛋白,调节血管通透性,血管壁内外物质交换和转移的选择性的通透屏障 内皮细胞间的紧密连接能有效地防止血浆成分和血液细胞无序地漏出。正常只有1-10%的血浆蛋白能通过血管壁进入周围组织 物质转运的方式: (1)对流和弥散(主要是水、气体和脂溶性物质);(2)通过内皮细胞间隙的扩散;(3)吞饮小泡的转运;(4)穿内皮小管的运输;(5)受体调节的转运 影响物质通过内皮细胞转运的因素: (1)血管
7、的部位;(2)内皮细胞的完整性;(3)血压及血液动力学因素;(4)转运物质的血浆浓度和分子量大小;(5)物质与组织的亲和程度;(6)血管活性物质;(7)炎症、损伤等因素,W. Rose,Mehta & Malik (2006) Physiol Rev 86: 279-367.,Endothelial transport pathways,维持血管壁的完整性,内皮细胞、血管平滑肌细胞和成纤维细胞等构成了血管壁的主要细胞成分 内皮细胞通过它的合成物质与内皮下组织一起参与了维持血管壁的完整性 在组织损伤修复的过程中,血管的再生是通过内皮细胞的分裂和增殖而完成的,内皮细胞合成分泌的血管活性物质,舒血管
8、物质 内皮依赖性舒张因子(NO/EDRF) 前列环素(PGI2 ) 血管内皮细胞超极化因子( EDHF ) 缓激肽、乙酰辅酶A等 缩血管物质 内皮素(ET) 由EC 转化血液中的血管紧张素(Ang ) 而来的Ang 血小板活化因子(PAF)、血栓素A2 ( TXA2) 等,Tousoulis, et al., Heart 2005; 91: 353-358.,Endothelial cell functions,Maintaining the vascular tone: Vasodilation and Vasoconstriction,NO/EDRF 作用最强的舒血管物质,合成途径 在eN
9、OS的作用下由L-arg合成 舒血管机制 NO 激活GC 胞内cGMP 平滑肌内内游离Ca2 活化cGMP依赖性蛋白激酶 改变细胞内一系列蛋白质磷酸化状态 肌球蛋白轻链脱磷酸化 平滑肌细胞松弛 其它作用,(L-NMMA) = N(G)-mono-methyl-L-arginine,W. Rose,Shear stress eNOS activation NO production smooth muscle relaxation,Galley & Webster 2004,Nitric Oxide,Actions Effects Vasodilator Most important intri
10、nsic dilator Anti-thrombotic Prevents cell adhesion & Platelet aggregation Anti-atherogenic Inhibits lipid oxidation & monocyte migration Growth inhibitor inhibits cellular growth & migration Antioxidant Scavenges superoxide anions Anti inflammatory Prevents generation of thrombosis and arterioscler
11、osis,PGI2,合成途径 内皮细胞 摄取循环血液中的AA,也可由PLA催化内皮细胞膜磷脂生成AA 先经环氧合酶途径生成内过氧化物(PGH2) 再经血管壁细胞微粒体中的前列腺素合成酶的作用生成PGI2 舒血管机制 PGI2 与细胞膜上相应受体结合 激活平滑肌细胞AC 胞内cAMP 平滑肌舒张 其它作用 减少ET的合成释放和减弱其在体内的缩血管效应。 增强EDRF/NO的舒血管效应,并能刺激其释放。 抑制生长因子如PDGF的释放,抑制巨噬细胞聚集胆固醇。 抑制血小板聚集和粘附,并使已聚集的血小板解聚。,EDHF,合成途径 Ach作用于M1受体 内皮细胞的胞外钙内流 游离钙浓度升高 EDHF释放
12、 舒血管机制 平滑肌细胞膜的钙依赖性钾通道开放 K+ 外流 平滑肌超极化,ET 作用最强的舒血管物质,人的血管内皮细胞主要分泌的是ET-1 合成途径 内皮素前肽原在内肽酶的作用下生成大内皮素,再经内皮素转化酶催化生成成熟的ET 缩血管机制 ET-1与平滑肌细胞G蛋白偶联ET-A受体结合 细胞内Ca2 平滑肌张力,调节血管平滑肌细胞的增殖及迁移,内皮细胞能合成分泌几种促进或抑制生长的因子来改变平滑肌细胞和成纤维细胞的增殖和功能,实现对管壁修复的调节作用。 促进平滑肌细胞增殖的物质 血小板衍生生长因子(PDGF)、转化生长因子(TGF)、成纤维生长因子(FGF)、内皮素(ET)、血管紧张素II(A
13、ng II)、神经肽Y(NPY)、 血管内皮生长因子(VEGF)等。 抑制平滑肌增殖的物质 肝素类蛋白聚糖、EDRF/NO、PGI2、降钙素基因相关肽(CGRP)等。,TGF,TGF 主要促进平滑肌细胞的生长。 TGF 单独的作用主要是抑制细胞的生长与分化。 在有EGF、PDGF同时存在的协同作用下,能促进平滑肌细胞生长。 低剂量能促使PDGF-AA的合成与分泌,协同地刺激平滑肌生长。 高剂量时促使PDGF-AA分泌地同时,使PDGF地受体下调,从而减弱PDGF-AA地促生长效应。,ET,强烈地血管收缩剂,同时能促进平滑肌细胞分裂,迅速而短暂地使c-fos、c-myc mRNA表达增强。 还可
14、通过刺激血管壁细胞释放IL-1、PDGF、及AngII来促进血管平滑肌细胞的肥大与增殖。 ET-1与PDGF、TGF、EGF有协同促进平滑肌细胞DNA合成的作用。 TGF、bFGF、PDGF和EGF等的促细胞增殖的作用部分使通过调节ET的合成与释放而实现的,这些因子能成倍地增加ET的合成。,Ang II,强烈的血管收缩剂,也能促进血管平滑肌细胞的有丝分裂,增加蛋白质合成。 能通过促进去甲肾上腺素的释放和诱发原癌基因c-fos、c-myc的表达,进而致使平滑肌细胞的增殖。 与PDGF有协同作用。,血管内皮细胞的促凝(止血)功能,血小板黏附蛋白 胶原、纤维连接蛋白(FN)、凝血因子V、VIII(v
15、WF)等直接参与凝血过程。 血小板活化因子(PAF) 活化血小板,并促使内皮细胞合成凝血酶、纤维蛋白等。 血小板反应蛋白(TSP) 促使血小板在血管损伤部位的黏附聚集,还可以致纤维蛋白、凝血酶的生成,有利于止血。,纤溶酶原激活物抑制物( PAI) 抑制纤溶酶原激活物( t-PA 及u-PA ),抑制纤溶。 凝血酶激活的纤溶抑制物 (TAFI) TM在止血过程中有双相效应,它与凝血酶结合后,通过PC 发挥抗凝作用,同时又可通过增强TAFI 的活化抑制纤溶反应。,血管内皮细胞的抗凝功能,抗凝血作用 一般性抗凝 合成蛋白聚糖和抗凝血酶III 血栓调节蛋白和蛋白C 合成组织因子途径抑制物( TFPI)
16、 -2-巨球蛋白:有抗蛋白酶活性,对多种凝血因子有抑制作用 抗血小板粘附 促进纤溶,一般性抗凝,血管内皮细胞合成释放的调节血管舒张和收缩的活性物质,维持血管壁的正常张力及保持血液的正常流动,由此产生的切变应力可阻止血细胞的黏附。 内皮细胞能结合血浆中的肝素起到局部的抗血栓作用。,合成蛋白聚糖和抗凝血酶III,内皮细胞表面结合有大量的带负电荷的硫酸乙酰肝素,可排斥带相同电荷的血细胞,使其不能靠近内皮细胞。 内皮还能分泌抗凝血酶III(AT-III) ,AT- III可使Xa 和凝血酶灭活。 肝素或肝素样物质(硫酸乙酰肝素) 可与AT-III的赖氨酸残基结合,增强AT-III对凝血酶的灭活作用。
17、正常情况下即使血液中出现激活的凝血因子也被很快内皮灭活,血栓调节蛋白( TM)和蛋白C,内皮细胞 表面含有TM,凝血酶与TM 形成复合物后对蛋白质C 的活化效率大大提高,同时凝血酶活性也随之丧失。 活化的蛋白质C 在蛋白质S 存在条件下可灭活因子Va ,VIIIa ,并抑制血小板受体,进而抑制血小板聚集和抑制纤维蛋白原凝结。,TFPI,人的TFPI由血管内皮细胞合成,以结合方式存在于内皮细胞表面。 一种Xa 依赖性“ a/ TF” 复合物抑制物。 主要作用是在钙离子及Xa存在下抑制VIIa/TF复合物介导的外源性凝血系统的凝血激活反应。,抗血小板粘附,内皮细胞 合成和释放舒血管物质NO 和PG
18、I2 ,不仅具有舒血管作用,还可抑制血小板聚集,并抑制血管内皮细胞分泌血小板黏附蛋白,有较强的抗血栓作用。 内皮细胞 膜上有二磷酸腺苷(ADP) 水解酶,能水解ADP 转化为腺苷酸(AMP),不仅消除了ADP 引起血小板聚集活化的活性,其分解产物AMP 还具有抑制血小板聚集的作用。 内皮细胞还可摄取与破坏促血小板聚集的活性物质,包括: 胺类:5- 羟色胺、组织胺、儿茶酚胺 等 肽类:缓激肽、血管紧张素等 脂类:血小板化因子(PAF)等,促进纤溶,组织型纤溶酶原激活剂(t-PA) 完整的内皮细胞表面存在t-PA 和纤溶酶原受体,当有纤维蛋白沉积于血管内皮细胞表面时,内皮释放t-PA,活化纤溶酶原
19、,清除纤维蛋白。,抗白细胞粘附,炎症反应中,细胞膜粘附蛋白大致可归纳为三大家族,即整合素(LFA-1、MAC-1等)、免疫球蛋白(ICAM-1、VCAM-1等)和选择素(L-selectin、E-selectin、P-selectin)家族。 正常内皮细胞能防止中性粒细胞、单核细胞向血管壁粘附聚集,能抗炎症反应的发生及防止炎症介质的释放。 这一抗炎作用对于防止动脉粥样硬化形成和进展致关重要,并能稳定粥样斑块,防止心血管事件的发生。,血管内皮细胞的异质性,血管内皮细胞的异质性指VEC之间的结构、功能、抗原成分、代谢特征和对生长因子的反应等均不相同,不同器官、相同器官的不同部位,甚至在同一个微血管
20、襻的不同节段之间的EC都可表现出异质性。 意义:异质性使VEC对相同的刺激产生完全不同的反应,保证机体在整体上的协调,维持内环境的相对稳定。 由于不同来源的VEC之间存在较大的异质性,人们常根据不同的研究目的选取不同的VEC进行培养。 结构与形态的异质性 功能和代谢的异质性 抗原和表面分子分布的异质性,结构与形态的异质性,人体的微血管EC至少有三种类型: 窦状EC分布于肝、脾、骨髓;有孔ECs分布于肾脏、内分泌腺以及胃肠粘膜;连续EC分布于横纹肌、心肌、平滑肌 特化的EC分布于脑、视网膜,EC间有连续的紧密连接,并有桥粒加强,是血脑屏障、血视网膜屏障的组成部分。 采用相同的分离技术在相同条件下
21、培养,得到的EC也有一定差异。将大鼠脑微血管EC在相同条件下培养,结果出现四种不同类型的EC: 弯曲和细长的;铺路石样的;弯曲和轻度放射状的;十分开展的。 这四种EC之间的血栓素B2生长、血管紧张素转化酶活性、胶原合成和细胞融合的密度均不同。,功能和代谢的异质性,不同来源的EC合成和分泌的胶原类型差别很大: 牛的肾上腺微血管EC分泌I、II型胶原;牛主动脉、肺动脉和肠系膜静脉EC分泌III型胶原;培养的HUVEC分泌IV型胶原。 动脉EC比静脉EC合成PGI2的能力及ACE 的活性各不相同,培养人肺、卵巢、脐动脉EC 含量均比其静脉EC 的含量高。 VEC释放花生四烯酸衍生物受培养条件的影响,
22、其释放在EC指数生长期最大,生长融合后减少。 同种EC的传代次数不同时,其基因表达能力亦有差异。 P21的t-PA、PAI-1、尿激酶和血栓调节素的mRNA水平高于P1;但P1的thromobospondin、vWF和蛋白S的mRNA水平高于P21。 蛋白激酶激活后,HUVEC 和皮肤微血管内皮细胞(DMEC)在胞间黏附分子、血管细胞黏附分子和E - 选择素上有异质性。,抗原和表面分子分布的异质性,EC抗原表达及各种表面分子表达的不同反映了其分化的差异及功能的不同。激活的细胞因子诱导的EC及其表达的各种表面分子在各病理状态均起重要作用,包括感染、肿瘤血管形成、伤口愈合等。 vWF抗原是EC的标
23、志性抗原,但不同来源的EC的vWF抗原并不相同。 不同部位血管EC凝血酶受体分布及对凝血酶的反应也不一致。 在HUVEC有3300个结合部位/细胞,而在兔主动脉EC报告有5.8105个结合部位/细胞,报告在牛EC凝血酶结合部位与培养细胞的密度呈负相关。 培养微血管来源的EC TGF-III型受体具有高水平的表达,而大血管来源的EC没有表达。,Endothelium,Protective effects of healthy endothelium : Promotes vasodilatation Inhibits platelet adhesion and aggregation Inhib
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