心衰的发病机制及展望.ppt
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1、慢性心力衰竭是心血管领域最后的堡垒 发病率逐年增加,是严重的公共健康问题,心肌病变或心室容量、压力超负荷导致心排血量下降所出现的临床综合征 各种病因所致器质性心脏病的临床终末阶段,既往认识 神经体液因子紊乱 心肌重构 目前: 治疗已使部分慢性心力衰竭患者病程稳定,部分逆转心肌重构,多数最终走向终末期心力衰竭 神经体液机制仍不能完全解释其病程进展,心衰是多种病因引起的一种病理生理状态,肾素-血管紧张素系统的新成员 交感神经系统的新作用 衰竭心脏代谢重构机制 心衰发病机制的基因研究现状 炎症反应与心力衰竭的新认识,心力衰竭发病新机制,肾素-血管紧张素系统(RAS)过度激活是心衰发生发展的重要决定因
2、素,抑制AngII水平和活性是心衰治疗的主要目标之一 一种血管紧张素转换酶同系物,命名为血管紧张素转换酶2(Angiotensin convering enzyme2,ACE2),针对ACE2的基因和药物治疗将可能成为控制RAS过度激活的一个新方向,ACE2:,结构:ACE2蛋白结构上有42%成分与ACE保持一致 表达:部位局限,主要在:心脏、肾脏和睾丸 效应:主要生物学效应是降解ANGII,产生ANG1-7,AT1受体 血管收缩 细胞增殖 肥厚,AT2受体,AT1-7受体,无活性片段,ACE2在RAS中的生物学效应,ANG1-7与ANGII的效应相反 舒张血管、抗增生、抗炎症的作用 ANGI
3、I是产生ANG1-7的主要酶底物,心脏合成ANG1-7主要依赖ACE2的活性 ACE2的主要生物学效应如图:,ACE2基因敲除 心功能受损呈进行性加重趋势 ACE2基因敲除+敲除ACE基因, 使原本受损的心功能完全恢复正常,提示其平衡表达能维持正常心功能 主动脉缩窄+ACE2基因敲除 出现更加严重心肌肥厚和心脏扩大,心脏收缩功能下降和胚胎基因表达,死亡率明显增加,扩心病、缺血性心肌病ACE2 m升高 心衰时ACE2表达上调可能是机体的一种代偿机制 非缺血性心肌病患者心肌组织ACE2表达上调,而缺血性心肌病患者ACE2表达无变化 ACE2的表达可能与病因有关,RAS存在两条功能相反的通路,分别是
4、ACE产生ANGII和ACE2产生ANG1-7 两条通路的平衡对维持心脏正常结构功能有重要意义 ACEI、ARB和醛固酮受体阻滞剂 除可直接抑制AngII活性外,还可升高ACE2和Ang1-7水平,ACE2的发现使RAS变得更加复杂,心衰时交感神经系统显著激活 3肾上腺素能受体在1989年被首次报道 新近证实心衰时心肌组织受体表达发生明显变化 1受体 和3受体 ,而2受体,非衰竭心脏: 1、2受体经cAMP发挥心肌正性肌力作用 3受体与抑制性鸟苷酸结合蛋白(Gi蛋白),使心肌收缩力降低,产生负性肌力作用,三种受体亚型通过不同信号通路调节心功能:,衰竭心脏: 儿茶酚胺 1、2受体 ,与心衰严重程
5、度相关 心衰早期,3受体 保护心脏免于高水平儿茶酚胺所致的心肌损伤,起“安全阀”作用 心衰晚期,1受体 对儿茶酚胺弱反应,3受体的代偿机制变为适应不良,加剧衰竭心脏功能下降,除负性肌力外,近来研究发现 3受体还参与心肌能量代谢和细胞凋亡 心肌利用脂肪酸障碍,心肌局部脂肪酸蓄积 脂肪酸增多增加心肌耗氧量,影响心肌能量代谢,引起严重心律失常 3受体 增加心肌细胞凋亡,干预3受体可拮抗负性肌力作用,改善心肌细胞能量代谢,减轻细胞凋亡,提高心功能 3受体阻滞剂建议应用在收缩功能严重受损的终末期心衰患者 可能成为心衰治疗的新选择,心肌代谢特点 心脏耗能位居全身所有器官之首,平均1015秒心脏的三磷酸腺苷
6、(ATP)库会更新一次 心脏是一个“杂食家”,可利用多种能源底物,主要是游离脂肪酸和葡萄糖,其次乳酸、丙酮酸和氨基酸,脂肪酸氧化为心肌细胞提供约60%90%的能量,葡萄糖氧化提供约10%40%的能量 ATP是心肌可直接利用的能量形式 磷酸肌酸是ATP能量储存形式,通过肌酸激酶能量穿梭供能,当能量需求超过能量供应时,磷酸肌酸水平下降,使ATP尽量保持在正常水平,心力衰竭是一种慢性代谢病 底物利用障碍和能量物质缺乏将促进心肌重构和慢性心力衰竭病程的进展 心肌重构是心力衰竭病程进展中的主要病理生理变化 心肌代谢紊乱直接和间接促进了心肌重构的进展,衰竭心肌代谢重构(metabolic remodeli
7、ng) 心力衰竭时,心肌糖类和脂肪等物质代谢紊乱引起心脏能量代谢途径改变,导致细胞结构和功能异常 心肌细胞糖脂利用和能量代谢紊乱导致心肌重构,最终导致心力衰竭的发生和发展,一、心脏底物利用的转变,心力衰竭心肌能量代谢底物发生变化,临床研究有限,存在争议,衰竭心肌利用葡萄糖产生ATP ,脂肪酸氧化代谢 ,呈现出胚胎时期能量代谢的特点 心力衰竭时心肌代谢所利用的底物由脂肪酸向葡萄糖转化,具体表现: 长链酰基辅酶A脱氢酶(LCAD)和中链酰基辅酶A脱氢酶(MCAD)的表达 肉碱棕榈酰转移酶(CPT-I)表达由CPT-I亚型向CPT-I亚型转化,从而降低抑制丙二酰CoA能力,正常心肌底物代谢在脂肪酸和
8、葡萄糖利用之间保持一定的平衡,在早期和中期心力衰竭时心肌底物代谢保持正常 终末期心力衰竭时,心肌底物代谢从利用脂肪酸向利用葡萄糖逐渐过渡,二、线粒体机制障碍,多种亚细胞结构在心力衰竭时发生生化组分和分子结构变化,称为心肌亚细胞重构(subcellular remodelling) 归因于衰竭心肌中基因表达的改变和多种蛋白酶和磷脂酶的激活 心肌亚细胞重构在心肌整体重构中发挥关键作用,导致心脏功能障碍和心力衰竭,(一)慢性心力衰竭时心肌细胞存在能量产生障碍和能量利用障碍 主要表现在: 线粒体最大耗氧率显著降低 ATP酶的活性降低, ATP利用障碍 ATP产生和储备的减少,线粒体数量和结构的改变 线
9、粒体电子传递链的缺陷和氧化磷酸化功能受损 线粒体电子传递链复合物含量和活性均 ,发生在心力衰竭的进展期,(二)线粒体功能障碍导致活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)的大量产生: 加重线粒体功能障碍 诱发心肌细胞凋亡 激活心肌代谢重构和功能衰竭中的多条信号通路,加速心肌代谢重构,三、心肌高能磷酸盐改变,衰竭心肌中ATP的产生和利用均降低,加重心力衰竭进程和促进心肌代谢重构的发展 (一)心力衰竭心肌组织内ATP含量 (二)心力衰竭早期阶段即出现总肌酸、磷酸肌酸水平 ,且磷酸肌酸与ATP浓度比值,肌酸不能由心肌细胞自身合成,聚集依赖于肌酸转运系统 肌酸转运体功能下调是导
10、致衰竭心肌组织总肌酸和磷酸肌酸水平下降的重要原因,(一)代谢改变与心肌缺血程度密切相关 轻度缺血,心肌细胞能量代谢无明显变化 中度缺血,心肌细胞糖酵解加速,脂肪酸氧化代谢增强,葡萄糖氧化磷酸化抑制 严重缺血,不能氧化磷酸化,糖酵解产生的ATP成为维持心肌细胞存活唯一的能量来源,四、缺血性心肌病代谢改变,(二)代谢改变与缺血时间密切相关 缺血早期(数秒): 线粒体缺氧致细胞内酸中毒,高能磷酸化合物降解,细胞内无机磷酸增加,线粒体氧化磷酸化减弱,缺血区域心肌收缩力降低,但同时也减少了心肌对氧的需求,有一定的保护作用 缺血中期(数分钟): 细胞内pH和无机磷酸盐含量达到相对稳定。心肌缺血时,细胞内p
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