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1、从指南到实践, 社区高危患者血脂规范管理,http:/ ATP (2001),NCEP ATP 更新 (2004),中国血脂指南 (2007),加拿大血脂 指南 (2009),ESC/EAS血脂 指南 (2011),2001: MIRACL 2002: HPS PROSPER ALLHAT-LLT GREACE,2003: ASCOT-LLA 2004: PROVR IT ALLIANCE CARDS A-to-Z ARMYDA-1,2005: TNT IDEAL CTT汇总 2006: SPARCL,2008: JUPITER,2009: ARMYDA- RECAPTURE NAPLES 2
2、010: CTT汇总,http:/ ACS,老年人,糖尿病,高血压 不仅仅与安慰剂对照 与常规治疗或活性药物对照,早期研究与安慰剂相比,证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率,1994 4S 1995 WOSCOPS 1996 CARE 1998 AFCAPS/TexCAPS LIPID,2001 MIRACL 2002 HPS,LIPS PROSPER ALLHAT LLT 2003 ASCOT-LLA 2004 PROVE IT ALLIANCE CARDS A to Z,2005 TNT IDEAL,已接受现代治疗的稳定型冠心病患者,积极的他汀治疗能进一步获益,2006,SPARCL,证
3、实了他汀在卒中二级预防的作用,他汀18年循证探索 奠定了抗动脉粥样硬化的基石地位,2008,JUPITER,他汀心血管疾病一级预防、非心脏手术围手术期,2009,ARMYDA系列研究 NAPLES 系列研究,为ACS-PCI围手术期他汀使用提供了证据,http:/ 对推动指南更新意义重大,临床终点研究推动指南制定及更新,ASCOT CARDS TNT IDEAL PROVE IT SPARCL ARMYDA系列研究 NAPLES 系列研究,NCEP ATPIII(2004更新) ACC/AHA冠心病二级预防指南(2006) ADA糖尿病指南 (2007) ASA卒中二级预防指南(2008) E
4、SO卒中指南(2008) ESC/EAS 血脂指南(2011) ACCF/AHA/SCAI PCI指南(2011),阿托伐他汀八项研究影响了指南的更新,http:/ 他汀治疗提供了证据,ASCOT高血压 CARDS 糖尿病,http:/ PS, et al, Lancet. 2003;361:1149-58,年,安慰剂,阿托伐他汀10mg,36% P=0.0005,LDL-C:130 (3.4) 88(2.3)mg/dl(mmol/L),主要终点:非致死性心梗和致死性冠心病,http:/ ATPIII(2004)推荐中等高危患者LDL-C目标更低,NCEP ATPIII(2001),中危患者(
5、2个心血管危险因素)LDL-C目标降至130mg/dl,NCEP ATPIII(2004),中等高危患者(2个心血管危险因素,10年风险10%-20%)LDL-C目标降至130mg/dl,100 mg/dl是可选择的目标,1. NCEP ATPIII, NIH Publication No. 01-3670 May 2001 2.Grundy SM et al. Circulation. 2004;110:227239.,ASCOT,http:/ 40 -75岁 至少1个其它冠心病危险因素,LDL-C 4.14 mmol/L(160 mg/dL), TG 6.78mmol/L(600 mg/d
6、L),阿托伐他汀10 mg/ 天,安慰剂,304个主要终点事件,随机,主要终点:首次发生主要终点事件的时间,包括急性冠心病死亡、非致死性心梗(包括无症状型心梗、不稳定性心绞痛)、CABG 或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中,Colhoun HM, Thomason MJ, Mackness MI, et al. Diabet Med. 2002;19:201-211.,CARDS:唯一专门针对糖尿病患者的他汀研究,入选患者 (n=2,838),http:/ (n=1410),阿托伐他汀10mg/日 (n=1428),累积危险 (%),0,5,10,15,0,1,2,3,4,4.75,C
7、olhoun HM, et al. Lancet. 2004;364:685-696.,37,P=0.001,CARDS: LDL-C: 118(3.1)71(1.8)mg/dL(mmol/L) 糖尿病患者心血管事件风险显著降低,http:/ Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63,ADA糖尿病血脂异常管理指南-2003,无CVD的糖尿病患者, 当LDL-C 130mg/dl (3.35mmol/L)时应启动药物治疗,ADA糖尿病血脂异常管理指南-2007,无CVD的糖尿病患者: 年龄40岁者,无论基线LDL-C水平,使用他汀治疗使LDL-C降低30-40% 年龄100mg
8、/dl或合并多个RF,在生活方式干预基础上应给予他汀治疗,Diabetes Care. 2003;26(Suppl 1):S83-86,RF:心血管危险因素,包括高血压,吸烟,蛋白尿,CVD家族史,CARDS,http:/ IT、TNT、IDEAL: 为高危患者强化他汀治疗提供了证据,PROVE ITACS TNT IDEAL,冠心病,http:/ (月),30,25,20,15,10,5,0,发生事件的患者比例 %,N Engl J Med. 2004;350:1495-504,普伐他汀 40mg LDL-C降至95mg/dL,阿托伐他汀80mg LDL-C降至62mg/dL,16%,P=0
9、.005,主要终点事件:全因死亡,心梗,需要住院的不稳定性心绞痛、血运重建(随机分组后至少30天)和脑卒中,PROVE IT:阿托伐他汀80mg/日使ACS患者LDL-C降至62mg/dl显著获益,http:/ %,主要心血管事件:CHD死亡,非致死性非手术相关性心梗,心脏骤停复苏, 致死或非致死性脑卒中,时间(年),N Engl J Med. 2005,352,阿托伐他汀10mg LDL-C降至101mg/dL (2.6mmol/L),阿托伐他汀80mg LDL-C降至77mg/dL (2.0mmol/L),0,1,2,3,4,5,6,0,0.02,0.04,0.06,0.08,0.10,0
10、.12,0.14,22%,P0.001,TNT:阿托伐他汀80mg/日使冠心病患者LDL-C降至77mg/dl显著获益,http:/ P=0.02,主要心血管事件:冠心病死亡,非致死性心肌梗死,或心脏骤停复苏 脑卒中,Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,累积危险(%),时间(年),Pedersen TR et al. JAMA. 2005;294:2437-2445,阿托伐他汀80mg/日LDL-C降至80mg/dl(2.1mmol/L),http:/ IT、TNT、IDEAL研究 指南推荐高危患者LDL-C目标应降得更低,1. Grundy
11、 SM et al. Circulation. 2004;110:227239. 2. Smith SC Jr et al. Circulation, 2006; 113:23632372.,血脂指南推荐的 LDL-C 治疗目标,http:/ LDL-C降至73(1.9)mg/dl(mmol/L),16 RR,Amarenco P, et al. N Engl J Med 2006;355:549-559.,P=0.03,SPARCL: 为缺血性卒中患者的他汀治疗提供了证据,主要终点: 首次发生致死或非致死脑卒中的时间,http:/ 各指南积极推荐缺血性卒中患者使用他汀,2008 ESO卒中防
12、治指南 & 2011 ESC/EAS血脂指南,非心源性缺血性卒中均推荐使用他汀,Adams RJ, et al. Stroke. 2008;39. Cerebrovasc Dis 2008;25:457507 European Heart Journal (2011) 32, 17691818,I, A,2006 AHA/ASA指南: 卒中合并冠心病或症状性动脉粥样硬化病的患者,他汀降LDL-C的目标值为100mg/dl,对合并多种危险因素的极高危患者LDL-C 70mg/dl。,2006 AHA/ASA指南: 基于SPARCL研究证据,对于动脉粥样硬化性卒中或TIA患者,即使无冠心病史,也推
13、荐强化降脂治疗以降低卒中和心血管事件风险。,AHA/ASA指南更新:他汀防治卒中脱离了冠心病,http:/ 2009 CHC Report. 心血管病报告,社区常见高危患者:糖尿病、冠心病、脑卒中,%,http:/ 临床常用“斑块”作为 “替代终点”,事件/死亡,Peter Libby, Circulation 2001;104;365-372,替代终点,硬终点,http:/ K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,?,2012最新JAPAN-ACS延长期研究提出质疑,http:/ K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,N=252,
14、N=238,http:/ 评估冠脉斑块体积对心血管事件的预测能力,ASC N=252,较少冠脉斑块逆转 (PV逆转18.03%) N=119,较多冠脉斑块逆转 (PV逆转18.03%) N=119,平均随访3.7年,主要终点:首次发生主要心血管事件的时间(包括心血管死亡、非致死性MI、非致死性脑梗或需紧急住院治疗的不稳定性心绞痛,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,PV:斑块体积,http:/ 冠脉斑块体积减少未能预测事件风险降低,P=0.4,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,http:/
15、 外弹力膜(EEM)体积改变可预测事件风险,P=0.021,更大的EEM体积逆转(-6.56%)(负性重构)有着更低的心血管事件发生率,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,http:/ 负性血管重构(稳定性增加)或许可以作为心血管事件的预测因子,Miyauchi K, et al. Circ J 2012; 76: 825 832,斑块逆转事件降低,http:/ K. Circ J 2012; 76: 809 811,http:/ 斑块体积无法准确预测事件风险,正常血管,Source: Glagov et al., N Engl J Med,
16、 1987.,http:/ E, et al. Circulation. 1995;92:657-671.,Ambrose et al.,1988,Nobuyoshi et al.,1991,Giroud et al.,1992,70%,5070%,50%,14%,18%,68%,MI前狭窄情况,MI患者例数 (n),心梗患者例数(n),0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,Little et al.,1988,AMI通常发生在不重的狭窄,http:/ 稳定斑块的作用可能更重要,Libby P. 8(11):1257-1262.,http:/ 羟基活化,更强抗炎抗氧
17、化,阿托伐他汀母体,邻羟基阿托伐他汀,对羟基阿托伐他汀,Mason RP, et al. Am J Cardiol 2005;96suppl:11F23F. Hermann M, et al. Anal Bioanal Chem (2005) 382: 12421249,http:/ 由于肝脏血流量较大,该药物还可通过血液进入肝脏发挥作用。 羟基化后得到酚羟基结构,芳环上羟基可通过供电子效应和共振稳定性抑制体内自由基反应,从而实现抗炎、抗氧化作用。,肝 脏 代 谢,立普妥,血 管 内,羟基化活性产物,立普妥母体,http:/ 研究者认为: “氧化的LDL-C作为一个标志物显示了立普妥临床益处的
18、潜在机制, 可能是早期斑块稳定的新机制。”,立普妥,Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.,MIRACL: 立普妥显著降低血浆氧化的LDL-C,氧化LDL-C变化 (%),安慰剂,立普妥使血浆氧化的LDL-C降低了30%,P0.0001,-29.7%,-0.2%,http:/ G,et al. J Am Coll Cardiol 2006;48:15606,阿托伐他汀40mg,安慰剂,ARMYDA-CAMs已证实: 大剂量阿托伐他汀显著降低内皮炎症反应,http:/ 如何以“事件”为中心评估和选择他汀,能否更早降低事件? 能否更多降低事件?,h
19、ttp:/ ,直到研究结束未显示显著差异(ALLHAT,普伐他汀),1个月(ASCOT,立普妥),4个月(CARDS,立普妥),1个月(AVERT,立普妥),6个月(HPS,辛伐他汀),1个月以内(PROVE IT,立普妥),4个月(A to Z,辛伐他汀),高血压,糖尿病,冠心病,ACS,阿托伐他汀在多种人群均显示更早获益,15-18个月 (HPS-DM, 辛伐他汀),1. Ray KK, Cannon CP. Crit Pathways in Cardiol . 2005;4: 4345 2. Cannon CP, et al. N Engl J Med 2004;350:1-7 3. P
20、robstfield JL, et al. JAMA. 2002;288:2998-3007,http:/ 等效剂量他汀,阿托伐他汀更显著降低心血管事件,A,S,P,C,F,Dieleman, Current Medical Research and Opinion, 2005: 1461-1468,A 阿托伐他汀(10mg) S 辛伐他汀(20mg) P 普伐他汀(40mg) F 氟伐他汀(40mg) C 西立伐他汀(0.2mg),累积无事件比率,治疗时间(天),0,73,阿托伐他汀 vs 其它他汀 RR 0.70 (95% CI 0.55-0.96),146,219,292,365,438
21、,511,584,657,730,0.86,0.88,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,http:/ 医生治疗中心。,平均随访1.2年,Br J Cardiol 2007;14:280-5.,入选患者(N=11520),英国健康促进网络数据库,回顾性分析 (The Health Improvement Network, THIN),英国THIN换药研究: 从阿托伐他汀换为辛伐他汀对预后的影响,http:/ (%),入组后年数,阿托伐他汀组,换药组,(调整HR = 1.30, 95% CI: 1.02-1.64; P=0.03),卒中风险显著升高114% (p=0.009),Br J Cardiol 2007;14:280-5.,30%,*CV 事件包括心梗、卒中或冠脉重建,图中数据均为对年龄、性别、累积他汀服用量、最后服 用他汀的时间、糖尿病、心肌梗死史和基线胆固醇水平进行校正后的数据,从阿托伐他汀换为辛伐他汀, 死亡和主要心血管事件风险显著增加30%,P=0.03,http:/ 结,循证研究奠定了指南的发展 从指南到实践,规范社区高危患者 血脂的管理 他汀具有多方面抗动脉粥样硬化作用 立普妥能够更早、更多的降低事件,http:/
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