肿瘤遗传学.ppt
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1、1,肿瘤遗传学(Cancer Genetics) 应用遗传学的基本原理、方法, 从不同的角度探讨肿瘤与遗传的 关系,逐渐形成的一个新的学科。,2,每一个正常细胞中有一种特殊的排列可以抑制细胞分裂, 假定存在一些抑制分裂确定的染色体,它的丢失将引起肿瘤细胞的无限生长 ,另一方面,假定还存在促进分裂的染色体, 当受到某种刺激激活时,细胞就发生分裂 ,由此可推断恶性肿瘤细胞的快速无限增殖的趋势,是由于促进分裂的染色体的持久优势所致。 Theodor Boveri,1911 今天,大量的科学证据表明: 抑制细胞生长的染色体 抑癌基因 促进细胞生长的染色体 癌基因,3,几个观点,癌(肿瘤)的发生与常见的
2、复杂性疾病一样,也是由遗传因素(基因变化)和环境相互作用的结果。 癌是由细胞内基因变化所致,故是一种基因病。 细胞水平:体细胞遗传病 基因水平:多个基因的变化,多基因病 癌是由单个正常细胞转化无限增殖的细胞克隆。 癌是基因多次突变(缺失)的累积,其发展是一个多阶段的过程。,4,一、遗传病与肿瘤及遗传性肿瘤,(一)遗传病与肿瘤 1、染色体病的癌变倾向 Down综合征患者急性淋巴细胞性白血病的发病率高达1/95(群体发病率为1/3 000) Klinefelter综合征病人易继发乳房癌或性腺母细胞瘤 Turner综合征病人的条索状卵巢倾向于恶变为卵巢癌,5,2、单基因病的癌变倾向,6,(二) 遗传
3、性肿瘤,少数来源于神经或胚胎组织的肿瘤常为遗传性肿瘤。 这些肿瘤按常染色体显性遗传方式遗传,常为双侧性 或多发性,发病早于散发型病例。 遗传性肿瘤虽然少见,但在肿瘤病因学研究上有重要意义。,7,1、单基因遗传的癌肿 1)视网膜母细胞瘤(retinoblastoma) 可根据受累眼睛的不同,分为单侧性和双侧 性两种。约40%患者为遗传型,呈AD遗传。 遗传型患者发病较早,且多为双侧受累。,8,视网膜母细胞瘤的典型家系,9,临床表现: 1)多为1-5岁发病 2)瞳孔出现黄白色反光 3)眼底镜可见瘤体 4)双侧发病为遗传型 单侧发病多为非遗传 5)恶性程度高 基因定位:13q14 相关基因:RB,1
4、0,2.肾母细胞瘤( Wilms瘤,WT),Wilms瘤是一种婴幼儿恶性胚胎肿瘤,发病率为1/10000,3/4的肿瘤发生在4岁以前,90%在20岁前发生。 可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性(散发型) AD遗传 散发 双侧 单侧 早发 晚发 38% 62%,11,Wilms瘤如伴有无虹膜,泌尿生殖道畸形,智力低下,则称为WAGR综合征。该综合征患者有11号染色体短臂的中间缺失,del(11)(p13),因此认为11p13位点载有肿瘤抑制基因。 近来研究表明,Wilms瘤基因(WT)是一种抑癌基因,其基因产物为一种有锌指结构的蛋白质,可与早期生长反应基因(EGR-1)的DNA相结合而抑
5、制其转录激活作用。患者的肿瘤组织中有WT的纯和缺失,其正常组织中则为杂合子。 Wilms瘤发生机理可能与视网膜母细胞瘤相同。,12,3.神经母细胞瘤( Neuroblatoma,NB) 神经母细胞瘤是一种儿童常见的恶性胚胎瘤,起源于神经嵴,发病率约1/10000。有的NB还并发神经纤维瘤,神经节瘤,嗜铬细胞瘤等。可分为遗传型和非遗传型。 遗传性 非遗传性(散发型) AD遗传 散发 早发 晚发 多发 单发 20% 80% 致病基因定位于1p36。该基因的第一次突变可能只干扰神经嵴的正常发育,第二次突变才导致恶性肿瘤的发生。,13,2.癌家族(Cancer family) 某些癌症具有家族性聚集现
6、象,表现为 一个家系 几代人 同一/不同器官 恶性肿瘤 多个成员 如: Lynch癌家族综合征 Li-Fraumeni综合征,14,Lynch癌家族综合征,特点:1.肿瘤发生率高;2.某种肿瘤发病率高; 3.肿瘤有多发性;4.发病年龄早; 5.符合常染色体显性遗传特点。,15,Li-Fraumeni综合征(LFS)是以乳腺癌为主的癌家族综合征,呈AD, 还患有脑瘤,骨肉瘤,横纹肌肉瘤,白血病,肺癌,结肠癌,肾上腺皮质癌等。,16,3.同卵双生子发病一致率研究 77对白血病患者双生子调查: 同卵双生者发病一致率高 遗传因素 20对同卵双生子发病部位调查: 患者均患同一部位的同样肿瘤 遗传因素,1
7、7,4.肿瘤发生率的种族差异 不同种族中某些肿瘤发病率有明显差异 例如:鼻咽癌 中国人 马来人 印度人 发病率 13.3 3 0.4 移居到美国的华人比美国人高34倍。 日本妇女患乳癌比白人少,但松果体瘤比其他民族高十余倍。 不同种族差异主要是遗传差异,这种差异也在肿瘤发生中起作用。,18,5 多基因遗传的肿瘤,多基因遗传的肿瘤大多是一些常见的恶性肿瘤,这些肿瘤的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。如乳腺癌、胃癌、肺癌、前列腺癌、子宫颈癌等。,19,江苏启东地区肝癌的遗传度(一级亲)达 53.08% 乳房癌:母亲和女儿均于绝经期前患双侧乳房癌者,其一级亲属再发风险将高达40-60%,例如,
8、20,二. 体细胞癌变易 感性的遗传基础,21,1.染色体异常与肿瘤,22,正常的人体细胞为二倍体细胞,肿瘤细胞则多为非整倍体。一般恶性肿瘤的染色体数目多在二倍体到四倍体之间,并有集中在二倍体附近或在三倍体与四倍体之间的两种倾向。个别细胞染色体数可高达100以上。,肿瘤染色体数目的异常,23,在56种人类肿瘤中已发现3152种染色体的结构异常,包括易位、缺失、重复、环状染色体和双着丝粒染色体等。 如果一种染色体的结构异常经常出现于某一种肿瘤 细胞中,可以作为该种肿瘤染色体的特殊结构,则称之为标记染色体。若能稳定遗传,则形成了特异性标记染色体。重要的特异标记染色体有:,肿瘤染色体的结构异常,24
9、,1. Ph 染色体(费城染色体) t (9;22)(q34;q11),Ph染色体为22号染色体长臂缺失形成的.缺失的易位至9号染色体长臂末端,是一种相互易位。95%慢性粒细胞白血病(CML) 细胞中存在Ph染色体。,1,25,90的 Burkitt 淋巴病例中14号染色体(14q+)。,26,其他标记染色体:,染色体异常将导致不同分子事件的发生,包括基因激活、失活、转录异常、扩增等,继而导致细胞代谢、生长、分化、增殖等功能的失常而引发肿瘤。,视网膜母细胞瘤 del(13)(q14) Wilms瘤 del (11)(p13) 甲状腺瘤 inv (10) (q11q21),27,脆性部位是染色体
10、重排的易感点或“纵容”部位。由于染色体重排而引起的癌基因的位置改变,导致了位置效应,或基因重组,或基因活性增强等,就为细胞的癌变提供了激发条件。,3. 脆性部位,28,2. 癌基因 (oncogene),29,1910年Rous首次提出病毒是癌症的病因。 二次世界大战期间直到60年代进一步确认“癌是病毒引起”,NCI提出:病毒癌计划(virus cancer progarm VCP),1966年劳氏85岁获得诺贝尔奖,被称为劳氏肉瘤病毒 (RSV) 。,癌基因理论的建立,30,RSV是一种RNA病毒: RNA(病毒) DNA(病毒) DNA(宿主) + 病毒蛋白 病毒 mRNA(病毒),这种R
11、NA肿瘤病毒必须有反向转录酶的存在才能产生肿瘤,反转录酶能催化以病毒RNA为“模板”,合成DNA;并能引起宿主细胞的转化.,1975年获 得诺贝尔奖,31,1976年,Bishop从Rous病毒中分离出癌基因src,并在动物正常细胞中发现有同源序列。以后在许多病毒癌基因都在细胞中都发现了它的同源序列,这些序列被称为细胞癌基因。 病毒癌基因源于细胞癌基因。,32,v-onc&c-onc,src编码一种胞质酪氨酸激酶,参与细胞增殖相关的信号转导,是细胞的正常组分。由于RSV反转录病毒的基因组是整合在宿主基因组上复制的,会将宿主的某些基因复制到了自身的基因组中,因此被这样的病毒感染的细胞.,33,细
12、胞癌基因的根本原因既不是病毒,也不是其他的致癌因素,而是存在于细胞自身基因中。 -创立了癌基因理论,1989年获得诺贝尔奖。,(毕晓普)Bishop,瓦穆斯(Vamus),34,癌基因,abl bcl erb fos myc ras sis src 等100多种。,35,癌基因致癌机制,点突变 原癌基因ras 编码189个氨基酸的蛋白是一个细胞 信号传导中起着开关作用的蛋白,当ras gene突变时,ras蛋白一直处于开的状态,细胞生长。,36,37,癌基因:能引起细胞癌变的核苷酸序列。首先发现于病毒的基因组中。 (一)细胞癌基因与病毒癌基因 细胞癌基因(cellular oncogene,c
13、-onc):指存在于正常细胞中,与病毒癌基因高度同源的,具有使细胞转化潜能的基因,也称为原癌基因(proto-oncogene)。 病毒癌基因(visal oncogen,v-onc):指在病毒基因组中可使细胞发生恶性转化的基因。,38,病毒癌基因与细胞癌基因的关系 (1)序列上高度同源 (2)c-onc有内含子,v-onc无内含子 (3)v-onc有致癌能力,而c-onc无,但突变后 可能致癌 (4)v-onc来源于c-onc,39,v-onc & c-onc,v-onc c-onc 功能 非病毒的生长、 细胞正常生长分化 繁殖所必需。 绝对必需,不致癌, 有急性致癌作用。 激活后致癌。,4
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