离子通道与心律失常1.ppt
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1、心肌离子通道与心律失常 (ion channels in myocardium and arrhythmia),西安交通大学医学院病理生理学科 邓秀玲,第一节 心肌的离子通道,离子通道是细胞膜上贯穿脂质双分子层、中间具有亲水性孔道的特殊蛋白质,允许适当大小和电荷的离子以被动转运的方式通过。,一. 离子通道的概念及特征,离子通道具有两大特征: 离子选择性:指每种通道对一种或几种离子有较高的通透能力,而对其他离子则不易或不能通过。包括离子大小选择性及电荷选择性。 门控特性:指引起通道开放与关闭的条件。,Components of Cell Membrane Biophysical Structur
2、e,K+ channel pore structure from Doyle et al. (Science, 280:69-77, 1998),Na+,K+,Gated Ion Channels,Extracellular (i.e. ground),Intracellular (negative voltage with respect to ground),二. 离子通道的分类,(一) 非门控离子通道 通道没有门控,始终处于开放状态,离子可随时进出细胞。 (二) 电压门控离子通道(voltage-gated ion channels) 通道的开启与关闭受膜电位的变化决定,具有电压依赖性(
3、voltage-dependent),并与电位变化的时间有关(time-dependent) 。,根据离子通道门控特性的不同分类:,(三) 配体门控离子通道 (ligand-gated ion channels) 通道的门控行为受其相应配体的控制。激动剂与通道蛋白结合后,导致通道开放,产生离子流。 (四) 机械门控离子通道 (mechanically-gated ion channels) 由机械牵拉激活的离子通道。 (五)其他门控离子通道 细胞容积敏感的钾通道、钠激活的钾通道等。,根据离子通道离子选择性的不同分类:,(一)钠通道 (sodium channels) 存在于快反应心肌细胞膜,开
4、放时选择性允许Na+内流。其特征是: (1)电压依赖性 去极化达到一定水平时被激活,通道开放产生内向钠电流(INa),当达到最大效应后,失活关闭。 (2)激活和失活速度快 前者1ms, 后者10ms内完成。,三. 心肌电生理特性的相关离子通道,根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为: 快(瞬时)钠通道:参与AP 0期去极化。 慢(持久)钠通道:参与AP 2期平台的形成。,心肌电压门控钙通道有两种亚型: L-型 (long-lasting):广泛存在于所有心肌细胞膜。激活电压高、电流较大、持续时间长,可被DHPs和Mn2+阻滞。直接参与窦房结、房室结0期去极化,心房和心室肌的收缩,维持心房肌、
5、心室肌2期平台。 T-型(transient type):存在于窦房结、房室结,激活电压低,电流微弱 (tiny) 而短暂(transient) ,可被Ni2+和miberfradil阻滞。参与窦房结舒张去极化的后2/3部分。,2. 受体调控钙通道 存在于细胞器,是细胞内贮存钙释放进入胞浆的途径 。 (1) Ryanodine受体钙释放通道 经ICa-L 通道内流的Ca2+可触发心肌肌浆网上的RyR2释放贮存钙,引起心肌收缩。 (2) IP3受体通道 在心脏,IP3R1与药物和激素引起的心肌收缩反应有关,也参与心脏节律的调节和细胞间信号交流 。,(三) 钾通道 (potassium chann
6、els) 是广泛存在、种类最多、作用最复杂的一类通道。 1. 电压门控钾离子通道 (1) 瞬时外向钾通道 (transient outward K+ channels) 其电流为IA或Ito1。 在去极化明显时激活,产生外向电流无整流特性,参与动作电位1相复极过程。特点是激活迅速、失活快,可被4-AP特异性阻滞。Ito1通道分布于所有心肌细胞,但其密度在不同部位有差别。,(2) 延迟整流钾通道 (delayed rectifier K+ channels) 其电流为IK。在去极化时激活而产生外向电流,与膜的复极化有关,在决定APD中起重要作用。,心肌IK有3种成分: 慢激活延迟整流钾电流(IK
7、s) 激活时间3s,可被Chromol 293B特异性阻滞。 Iks在心脏不同部位都有表达,但在不同的心室肌细胞其密度不同。 Iks与IKr为心肌细胞AP复极3期的主要离子流。克隆的基因KvLQT1及minK共同表达产生的电流具有IKs的特性。,快激活延迟整流钾电流(IKr) 激活时间150ms,可被类抗心律失常药阻滞,使APD延长。克隆的基因HERG及minK或MirP-1共同表达出的电流认为是IKr。 超快激活延迟整流钾电流(IKur) 激活快(仅50 ms),该电流在调控人心房复极中起重要作用,与房性心律失常的发生有密切关系。克隆的Kv1.5通道与人心房IKur 相同。,(3) 内向整流
8、钾通道 (inward rectifier K+ channels,Kir channel) 其电流为IK1。该通道对K+选择性很高,依赖于细胞外K+的存在,开放程度受膜电位影响(超极化部分为明显的内向电流,去极化部分为弱小的外向电流),可被Ba2+阻滞。IK1参与快反应细胞动作电位的3相复极,但主要维持4相静息电位。,细胞除极到较正电位时外向电流趋于零,称之为内向整流(即外向K+电流幅度不随除极膜电位增大而增大,反而随膜电位增加而减小)。,Voltage-Dependent IK1,From Li et al: Am J Physiol 2002; 283:H1031-41,Control,
9、Ba2+ 2 mM,(4) 起搏通道(pacemaker channels) 其电流为If,由K+和Na+共同携带。 If为超极化激活的时间依赖性内向整流电流,是窦房结、房室结和希浦系统的起搏电流 之一。 Adr激活If而Ach抑制If。,2. 配体门控钾离子通道 (1)乙酰胆碱激活的钾通道(acetylcholine-activated K+ channels):其电流为IK(Ach) ,具内向整流特性。该通道存在于窦房结、心房肌、房室结、浦肯野纤维和心室肌细胞,Ach激活此通道增加舒张电位而导致负性频率和负性传导作用。,(2)ATP敏感性钾通道 (ATP-sensitive K+ chan
10、nels):其电流为IK(ATP) ,具内向整流特性。 KATP的激活有赖于细胞内ATP的下降。 该通道对缺血心肌有保护作用,其特异性开放剂有克罗卡林、吡那地尔等;阻滞剂有格列本脲等。,(四) 氯通道 (chloride channels) 是一组功能和结构不同的选择性阴离子通道,允许Cl-、Br-、I-等通过。 1. Ca2+激活的氯通道 (calcium-activated chloride channel, CaCC) 其电流为ICl-Ca,又称瞬时外向Cl-电流。该通道的激活依赖于细胞内Ca2+浓度的增加。心肌CaCC在膜电位-30mV开放,使细胞外Cl-进入细胞内,形成外向电流( I
11、to2),参与复极1期。,2. 肿胀激活的氯通道 (swelling-activated chloride channel, SaCC) 其电流为ICl-swell,具外向整流特性。该通道激活使膜电位去极化,动作电位时程缩短。,3. 囊性纤维化跨膜电导调节体 (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) 为电压非依赖性阴离子通道,激活过程必须有cAMP参与,故称cAMP调节的氯通道(cAMP-regulated chloride channels),其电流为ICl-cAMP。该通道激活使膜电位轻微去极化,动作电位时程明显
12、缩短,以拮抗由1 受体激动刺激ICa-L有关的动作电位时程延长。,在某些情况下,ICl-swell和ICl-cAMP于平台期激活,其明显的外向电流使动作电位时程明显缩短。,第二节 心肌细胞的电活动,一心肌细胞的分类 1.工作心肌:指心房肌、心室肌的细胞,具兴奋性、传导性和收缩性,执行泵血功能。,2.特殊传导系统:包括窦房结、房室交界区(房室结、房室束、左右束支)、浦肯野纤维,具自律性、兴奋性、传导性,产生和传播兴奋,控制心脏活动的节律。,二心肌细胞的跨膜电位,细胞膜内外存在着电位差称为跨膜电位。,1.静息电位 (resting potential, RP) 指静息状态下细胞膜内外的电位差。自律
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