离子通道的分子药理学-1.ppt
《离子通道的分子药理学-1.ppt》由会员分享,可在线阅读,更多相关《离子通道的分子药理学-1.ppt(62页珍藏版)》请在三一文库上搜索。
1、离子通道的分子药理学,四川大学基础医学与法医学院 药理室,第一节 离子通道研究简史,1902年,Bernstein提出了细胞生物电产生的膜学说。 即细胞膜在静息状态下只对钾有通透性,由于钾离子扩散到膜外,细胞膜两侧出现了内负外正的极化状态,表现为静息电位(resting potential)。 动作电位(action potential)则是膜对其他离子通透性一过性的升高,导致膜两侧电位差瞬间消失。,1936年,Young描述了枪乌贼支配其外套膜 肌的巨轴突直径可达1mm。 1939年,Hodgkin (霍基肯)和Huxley(哈克斯里)应用这一发现于细胞内膜电位的记录,并证实动作电位期间膜对
2、钠通透性瞬间增大远远超过了对钾的通透性,出现了膜电位的倒转(超射)。 1949年,Cole及Marmont设计了电压钳 (voltage clamp)技术,由此开始了膜对离子通透性的直接测定。,该技术经Hodgkin、Huxley和katz等加以改进,提出了描述电压门控通道门控动力学过程的Hodgkin-Huxley模型,简称H-H模型。 1955年,Hodgkin和Keens利用章鱼巨轴突神经元进行的动作电位经典实验,证明细胞通过不同的选择性离子通道来传递电信号。 由此,他们提出了“通道”(channel)的概念。并认为该类通道就是存在于细胞膜上的某些大分子蛋白质。 1963年,Hodgki
3、n、Huxley由于上述突出研究贡献而获得诺贝尔奖。,1970年代末,奈尔(Neher)和萨克曼(Sakmann)发明了单通道记录技术,用于探测离子通道通透性的细节研究,80年代推出了可记录单个通道和较小细胞电活动的膜片钳(Patch clamp)技术。 1991年,膜片钳技术的创始人Neher和Sakmann因此获得该年度诺贝尔奖。 与此同时,钠、钾、钙等电压依赖性通道主要亚单位的一级构造被纯化、克隆和进行功能测定,为离子通道的离子电流活动揭示了结构基础。,1998年,麦金农的研究小组第一次成功结晶了青链霉菌的一种钾离子通道,并用X射线晶体成像技术获得通道门闭合状态的高分辨结构。 2003年
4、,为表彰他们在阐明细胞通过细胞膜通道蛋白质转运水分子以及盐份离子的研究中作出的重大贡献,皮特阿格雷和罗德里克麦金农分享了该年度诺贝尔化学奖。 近20年来的膜片钳技术、蛋白质化学和生物学技术已给离子通道的研究带来了巨大的革命性变化。,第二节 离子通道的分类及特点,一、离子通道的分类、共性和特点 离子通道(Ion channel)是细胞膜中的跨 膜蛋白质分子,具有选择性的允许适当电荷离子被动通过的亲水性微孔道。 离子通道一般具有相应闸门,且多处于关 闭状态。,离子通道按启闭闸门动因的不同主要分 为两类: (1)电压门控离子通道(voltage-gated ion channel) 门控(gatin
5、g):离子通道的开启和关闭过程称为门控。 该类通道因膜电位变化而开启或关闭,按最容易通过的离子命名; (2)化学门控离子通道(chemically- gated ion channel),由递质与通道上蛋白质分子上的结合位点相结合而开启,按递质或受体命名。,目前,公认的离子通道有钾离子通道、钠离 子通道、钙离子通道、氯离子通道等。 同种离子通道又存在不同亚型。 如钾离子通道包括ATP敏感性钾离子通道、 延迟外向型钾离子通道、暂时外向型钾离子 通道; 而钙离子通道又分为电压依赖性钙离子通道 和受体操纵性钙离子通道等。 他们均具共同特性:选择性,传导性,闸门 作用,化学和电压敏感性。,选择性:对某
6、种离子通透有高度选择性。 如钠离子通道选择性的允许Na+通过,而钙 离子通道选择性通透Ca2+。,传导性:通道开放状态下通过该通道的 离子数目为传导;通过离子通道的离子 数与不能通过通道的离子数所携带电荷 的比例为传导性(gs)。 Is=gs(E-Es) gs=Is/(E-Es) Is:S离子移动穿过其选择性通道时所产生的电流。 gs:离子S的传导性。 E:离子跨膜转运时的电位。 Es:离子的电化学平衡电位,闸门作用:离子通道的闸门位于细胞膜内侧,他决定该通道允许离子通过该通道的能力。 闸门可为激活状态(激活闸门),也可为失活状态(失活闸门)。前者指受到刺激后通道的开放;后者指受到刺激后通道关
7、闭。 化学和电压敏感性:开放和关闭状态的离子通道对化学递质或电压敏感性有不同,因而按照启闭闸门动因的不同分为前述两类。 二、离子通道的分子结构及特点,(一)钠离子通道(sodium channel) 选择性允许Na+跨膜通过。主要功能是维 持细胞膜的兴奋性及传导。 1.特征: (1)电压依赖性,即在去极化达一定水平 开始被激活,通道开放产生内向钠电流(INa) ,当达最大效应后,逐渐失活直至完全失活而关闭; (2)对Na+高度选择性,只允许Na+通过; (3)激活和失活速度快,前者1ms,后者10ms内完成;,(4)有特异性激活剂和阻滞剂,树蛙毒素 (batrachotoxin,BTX)和木藜
8、芦毒素 (grayanotoxin,GTX)为其激活剂, 河豚毒素(tetrodotoxin,TTX)和哈蚌毒素(saxitoxin,STX)为其阻滞剂。 2.钠离子通道的分类与功能 根据对TTX的敏感性不同分为3类: 第一类: 神经类钠离子通道(对TTX敏感性高); 又根据其半数最大激活电压(V50)和失活电压(Vh)不同分为: 脑型、脊髓被根和三叉神经节细胞型、神经内分泌和外周神经型、神经细胞和神经胶质细胞型等。,第二类: 骨骼肌类钠离子通道(对TTX和GTX敏感性均 高);其V50为-20mV;Vh为-50mV。 第三类: 心肌类钠离子通道(对TTX和GTX敏感); V50为-20mV;
9、Vh为-70mV。 他们又根据电压依赖性和对TTX的敏感性不同分为: 持久(慢)钠通道 瞬时(快)钠通道。,心肌类钠通道类型和特征,(二) 钙离子通道(calcium channel) 钙离子被称作生物信使。 其通道在正常情况下使钙内流。钙离子通道广泛存在于各种组织细胞,是调节各组织细胞内钙浓度的主要途径。,钙 离 子 通 道 的 分 类,(一)L型钙离子通道(L,Ica-L) L型钙通道特征,(三)氯离子通道(chloride channels) 氯离子通道依据电流不同分为: 电压依赖型氯离子通道; 钙离子依赖的氯离子通道; 酪氨酸( 氨基丁酸,GABA)受体通道,氯通道类型及特征,(四)钾
10、离子通道 特征: 广泛存在于各组织器官;类型最多;作用最复杂;是调节平滑肌舒缩活性的主要离子通道。 钾离子通道分为电压门控类、钙敏感类、受体耦联类、内向整流类和其他类。 电压门控类钾通道影响细胞膜的动作电位,内向整流型钾通道影响细胞膜的静息电位。,1.电压门控类钾离子通道 (1)A型钾离子通道(A-channels, KA, IK(A)) 又称为瞬时外向钾通道(transient out K channels, Ito, Kto)。 是一种产生外向电流的电压依赖型钾离子通道。 在心肌细胞,KA主要与AP的快速复极初期(1相期)有关,同时影响2相平台期和3相期,在去极化较明显时才被激活,且无整流
11、性,故对动作电位的形态和时程有较大影响。 该通道激活迅速,失活快,但活性恢复较慢。,(2)电压依赖型钾离子通道voltage dependent K channels, Kv, IK(v)) 又称为延迟整流钾通道(delayed rectifier K channels, KDR, Ik)。 在去极化时被激活而产生外向电流,然后缓慢失活。与膜的复极化有关。故其电流称为复极电流。 在心肌细胞,主要影响AP的3相期,因而与APD有关。 在血管平滑肌,其主要功能是限制膜的进一步去极化。,(3)平台钾离子通道(KP, IKP) 又称为背景外向钾离子通道。在心肌主要维持AP的平台高度和持续时间。无整流特
12、性和失活过程。 在膜去极化时迅速被激活,而在复极时快速激活(deactivation)。 可被Ba2+阻滞,对四氢吡啶类和黄酰脲类药物不敏感。 2.钙敏感类钾离子通道(Kca,IK(Ca) 去极化和提高Ca2+I浓度均可激活该通道而使之开放,K+因而外流使膜复极化或超极化。在血管平滑肌,该通道调节其肌原性张力。,3. 受体耦联类钾离子通道 为一类离子型受体(ionotropic receptor)或离子通道受体(ion channels receptors),即受体分子中含有容许离子通过的微孔道。受体被激活时,其构象变化而通道开放。 (1)M受体钾离子通道 分布于CNS,具有时间和电压依赖性。
- 配套讲稿:
如PPT文件的首页显示word图标,表示该PPT已包含配套word讲稿。双击word图标可打开word文档。
- 特殊限制:
部分文档作品中含有的国旗、国徽等图片,仅作为作品整体效果示例展示,禁止商用。设计者仅对作品中独创性部分享有著作权。
- 关 键 词:
- 离子 通道 分子 药理学
链接地址:https://www.31doc.com/p-3028264.html