结构生物学15.ppt
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1、第六章 生物大分子的结构与功能,肌红蛋白和血红蛋白 酶的催化作用 朊病毒与疯牛病 免疫系统的分子识别 信号传导 糖蛋白的结构与功能 蛋白质与核酸的相互作用 生物膜的结构与功能 球形病毒,免疫系统的分子识别,免疫系统一览 抗体的结构与抗原的识别 主要组织相容性复合物(MHC)的结构与抗原的识别 T细胞受体(TCR)的结构与功能,免疫系统一览,免疫性 是肌体识别和排除外来抗原物质的功能 抗原:是一类能够诱导肌体产生免疫应答并能与相应抗体或T细胞受体发生特异反应的物质。蛋白质是主要的抗原,糖类、脂类、核酸是半抗原。 肌体的免疫性分两种类型 先天性免疫:先天具备,非特异性,不需要外来抗原的识别 适应性
2、(获得性)免疫:高度特异性,多样性,具有记忆的功能,识别自身和非自身的抗原 先天性免疫的组成 解剖学屏障:皮肤和黏膜 生理屏障:温度、pH、体液或组织中的杀菌物质 吞噬细胞屏障:巨噬细胞和嗜中性粒细胞 发炎屏障:组织损伤引起的炎症反应可以控制损伤,适应性免疫的类型 体液免疫:抗体介导的免疫应答 体液免疫中最重要的角色是B淋巴细胞(B细胞),B淋巴细胞在骨髓中成熟和分化,其细胞膜上有表达的抗体分子,抗体分子和特定抗原的相互作用引起B细胞分化成浆细胞,浆细胞表达分泌型的抗体,分泌的抗体结合抗原,使抗原被中和并促进抗原的清除。,细胞免疫:细胞毒性细胞介导的免疫应答 细胞免疫中的关键角色是T淋巴细胞(
3、T细胞)。T细胞在骨髓中发生,但迁移到胸腺中成熟。T细胞膜上有表达的抗原结合受体,称为T细胞受体(TCR)。TCR并不直接识别抗原,而是通过称为主要组织相容性复合物(MHC)的分子识别抗原。MHC分子位于细胞膜上,有两种类型:I型(在所有有核细胞中表达)和II型(只在抗原递呈细胞APC中表达)。当T细胞遇到结合在细胞表面的MHC分子上的抗原时,便进行增殖和分化。 有两种T细胞亚群:T辅助细胞(TH)和T细胞毒性细胞(TC)。当TH通过MHC分子与抗原相互作用时,TH细胞被活化从而分泌一系列细胞因子,这些细胞因子对于激活B细胞、TC细胞、巨噬细胞和其他细胞起重要作用。在细胞因子的影响下,并且在与
4、MHC-抗原复合物结合后,TC细胞增殖并分化成有细胞毒性的T淋巴细胞(CTL),这种细胞具有消灭变异细胞如肿瘤细胞和病毒感染细胞的能力。,免疫应答过程的几个特点 抗原识别的关键分子是抗体、TCR、和MHC分子 体液和细胞免疫反应的产生依赖于TH细胞的激活。TH细胞的激活发生在TCR识别APC(可能是B细胞)表面的MHC-抗原复合物时,激活导致TH细胞分泌细胞因子,细胞因子诱导B细胞分化成浆细胞,以及TC细胞分化成CTL细胞,此外还诱导其他不属于适应性免疫的细胞如自然杀伤细胞(NK)、巨噬细胞。 B细胞和T细胞的专一性在接触抗原之前就决定了。这意味着对所有存在的每一种抗原,都有一种对应的抗体和一
5、种T细胞受体TCR,当抗原结合到与它相应的TCR上时(通过MHC分子),导致对这种抗原专一的细胞群的增殖和分化,这一过程称为克隆选择。,免疫记忆是淋巴细胞克隆选择的结果。在克隆选择过程中,一种类型的细胞分化成记忆细胞,这些记忆细胞比一般的淋巴细胞存活时间更长,当第二次接触抗原时,在初次应答中产生的记忆细胞与抗原发生作用,产生更快、更强烈的应答反应,称为再次应答。这就是免疫作用的原理。 免疫系统的组成 免疫器官:是淋巴细胞和其他免疫细胞发生、分化、成熟、定居、增殖和产生免疫应答的场所。 中枢免疫器官:骨髓、胸腺,以及腔上囊(禽类) 外周免疫器官:淋巴结、脾、粘膜相关淋巴组织和皮肤相关淋巴组织。,
6、免疫细胞:泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞。 淋巴细胞:T细胞、B细胞、NK细胞 抗原递呈细胞(APC):单核-吞噬细胞、树突状细胞、B细胞 其它免疫细胞:各种粒细胞、肥大细胞、血小板及红细胞等 免疫分子: 免疫细胞膜分子: T细胞抗原识别受体(TCR)、B细胞抗原识别受体(BCR)、主要组织相容性抗原(MHC)、白细胞分化抗原、粘附分子、促分裂素受体、细胞因子受体、免疫球蛋白FC受体和补体受体等。 可溶性分子:免疫球蛋白分子、补体分子、及各种细胞因子,免疫系统的分子识别,免疫系统一览 抗体的结构与抗原的识别 主要组织相容性复合物(MHC)的结构与抗原的识别 T细胞受体(TCR)的结
7、构与功能,抗体的结构,抗体和免疫球蛋白(Ig) 抗体是由浆细胞产生的能与抗原发生特异性结合的一类球蛋白 免疫球蛋白是具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白 抗体是生物学和功能上的名称,免疫球蛋白是结构和化学本质上的概念 抗体是免疫球蛋白,但免疫球蛋白并不都具有抗体活性,免疫球蛋白的类型和结构 免疫球蛋白有5种类型:IgG, IgM, IgA, IgD, IgE,所有Ig的基本单位都是由两条相同的轻链(L链,25kD,有两种类型:l或k)和两条相同的重链(H链,50kD,有5种不同类型:g, m, a, d, e)组成,由这样4条肽链和几对二硫键连接形成的一个基本单位,称为Ig单体。,Ig单体
8、的结构 Ig的每条链都可以划分成几个结构域,轻链2个,重链4个。每个结构域包含110个氨基酸残基 序列比较表明:N末端结构域序列变化很大,称为可变区(V);C末端结构域序列变化较小,相对稳定,称为恒定区(C)。6个结构域记为:VL、VH、CL、CH1、CH2、CH3。,在V区内序列变化不是恒定的,在特殊的区域变化很大,而其他区域则同源性很高。变化很大的这些区域称为超变区。超变区是Ig与特异性抗原的决定族相结合的位置,因而又称互补决定区(CDR1 CDR3)。不同Ig之间这些区域的大小和序列都不同。,铰链区:在Ig重链CH1和CH2之间有一段较长的肽链,称为铰链区(hinge region)。铰
9、链区内的肽链易于弯曲,有相当的柔性,是酶解的敏感部位。,Ig分子酶解碎片,抗体的多样性是怎样获得的?,对于几乎任何抗原,免疫系统都能产生一个抗体,其结合位点的多样性几乎不受限制,这一点是如何达到的呢? 两种假说 体细胞重组假说:相对少的基因片段重组产生可变区。 体细胞突变假说:B细胞分化过程中具有很高的突变率。 这两种机制对抗体的多样性都有贡献,Ig可变区是由不同基因片段重组连接而成,重链V区是由3个基因片段组成:V, D, 和 J。 轻链V区是由2个基因片段组成:V 和 J 基因片断数目及其组合: 重链:1000VH, 10DH, 6JH, 60,000个VDJ组合; 轻链:150VK, 5
10、JK, 750个VJ组合 由于接头处连接方式的不够明确,导致更大的多样性,组合数可增大10倍:(60,000x10)x(750x10)=4.5x109 CDR1和CDR2是由V基因片段内部编码的 CDR3来自于V-J或V-D-J的接头处,对于轻链还加上 J 的N末端部分,对于重链还加上 D 和 J 的N末端部分,轻链基因的形成和表达,重链基因的形成和表达,体细胞突变是抗体多样性的又一个来源,在基因片断连接过程中可以插入或删除一些核苷酸 Ig基因的突变率比其他基因高1百万倍,这些突变是在B细胞中特殊的酶的促使下发生的 突变多数发生在CDR区 在二次或三次免疫后,突变更加频繁,完整Ig的晶体结构,
11、由于铰链区的柔性通常会阻碍结晶,所以完整Ig的晶体结构相对较少 铰链区的柔性对于抗原的识别是必要的,IgG分子有一定的自由度,铰链区是柔性的 可变结构域与不变结构域之间的区域,称为开关肽。由于开关肽构象的柔性,可变结构域和不变结构域的取向可以不同。取向由肘角(两个局部二重轴之间的夹角,127 227)定义。,Ig片段的晶体结构,Ig是糖蛋白,聚糖链连接在重链的C区,V区和C区都具有希腊钥匙b桶折叠,V区和C区结构域没有序列相似性,但折叠模式却很相似 C区结构域有7条b折叠链,其中4条形成一个b片层,另外3条形成第二个b片层,b片层之间由二硫键连接在一起,整个结构是一个希腊钥匙b桶,b链之间的环
12、区很短。 V区结构域很相似但是有9条b链,两条额外的b链处于第3和第4条链之间,包含了CDR2。位于b桶一侧的b链之间的环区更长,包含了超变区(CDRs)。,超变区位于V区结构域的环上,轻链和重链的V区结构域的结构非常相似。 在重链和轻链的共6个CDRs中,5个CDR的构象变化很有限(因为它们也需要与b片层框架相互作用),但是重链的CDR3的构象变化相当大。,结构域的相互作用,VL和VH、CL和CH1相互接触,这些结构域的结合非常紧密和广泛。 C区结构域的结合主要通过两个4条链的b片层之间的相互作用,b片层中有很多疏水残基彼此相互作用。 V区结构域的相互作用则很不同。为了让CDRs靠近,5条链
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