全新理念.ppt
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1、1,尼可地尔-喜格迈 心绞痛治疗的全新选择,南方医科大学南方医院 吴平生,冠状动脉粥样硬化性疾病(CAD) 与缺血性心脏病(IHD): 两者的关联密切吗?,应用传统的年龄、性别以及基于心绞痛典型表现的方法对 将行冠脉CT血管造影的患者预估冠状动脉疾病的可能性 CONFIRM(多国冠脉CT血管造影评估临床预后: 一项国际多中心注册研究)研究结果,1.心绞痛患者均有冠脉粥样硬化性阻塞吗?,2.冠脉狭窄对心肌灌注有可预测的影响吗? 狭窄程度并不能预测冠脉血流,Park SJ, et al. Circulation. 2011;124:951-957.,FFR:血流储备分数 MLA:minimal l
2、umen area,最小管腔面积,COURAGE研究 随访期心绞痛情况,3.对心绞痛治疗,解除狭窄能持续控制症状吗?,经皮冠脉介入与优化药物 治疗稳定性冠状动脉疾病的疗效比较 一项临床随机对照研究系统回顾和荟萃分析,4. 解除狭窄对预后有影响吗?,结论 此项甚为缜密的综合分析表明,对稳定性冠状动脉疾病患者,经皮冠脉介入(PCI)与优化药物治疗(OMT)相比并未进一步降低死亡风险、心血管死亡、非致死性心肌梗死及血运重建风险。PCI对心绞痛症状的缓解作用优于OMT,但仍需更大规模、更高统计效能的的研究证实. (Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:1-15.),4. 解除狭
3、窄对预后有影响吗? No,5.预后由哪项因素决定: 冠脉粥样硬化还是心肌缺血?,稳定性心绞痛合并非阻塞性冠状动脉疾病 增加主要不良心血管事件风险,缺血性心脏病致死性病例中,尸检结果 严重和广泛冠脉粥样硬化病变发生率相对低,缺血性心脏病致死病例中冠脉粥样硬化表现:一项尸检研究,大多数典型心绞痛患者并未有冠脉粥样硬化性阻塞 大多数冠脉狭窄患者没有心绞痛表现 目前“以斑块为中心”的认知,对IHD诊断具有误导性,针对IHD斑块的治疗结果也不尽如人意,Marzilli et al, J Am Coll Cardiol, 2012,IHD与CAD:模棱两可的关系!,“经典”认知理论:聚焦动脉硬化性斑块,斑
4、块,冠脉多普勒血流显像(Flow-wire),CT血管造影,血管腔内超声,血流储备分数,光学相干断层成像,血管造影,反思稳定性缺血性心脏病 新时代来临了吗?,哥白尼式革新:聚焦心肌缺血,“日心说”或“以缺血为中心”假说,缺血性心脏病是一种多因素共同作用的综合征,IHD是多种血管和/或非血管性机制共同参与的结果. 理想的治疗应建立在识别每例患者心肌缺血形成机制的基础之上 更为实际的做法是,无论导致缺血的机制为何,应注重缺血心肌细胞的保护,Marzilli et al., JACC 2012,心血管病学的哥白尼式革新!,22,全新的心绞痛治疗药物 -喜格迈 (尼可地尔片),首个上市的KATP通道开
5、放剂,作用机制独特 抗缺血,缺血心肌细胞的保护 既能有效控制心绞痛症状,又能改善长期预后,23,作用机制 临床疗效(症状控制和心脏保护) 指南推荐 安全性,2019/6/28,24,作用机制,25,25,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,喜格迈具有独特双重作用机制,血管扩张作用和心脏保护作用,血管平滑肌,尼可地尔,尼可地尔扩张血管的作用机制,26,激活Ca2+泵,钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭, Ca2+内流,27,尼可地尔有效扩张不同直径的冠状动脉,Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1995
6、;26:541-547,ID100 (m),100 ID 200(m),ID200 (m),N=9,N=9,N=9,尼可地尔显著扩张微小冠脉,从27名CABG手术患者分离的微小冠脉(70-99um),相 当 于 硝 普 钠 最 大 扩 张 的 比 例 (%),硝酸甘油/尼可地尔摩尔浓度的负对数,Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000;36:417-422,29,尼可地尔对冠脉直径和血流的作用,Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137,29,30,扩张大中冠脉 (类硝酸酯作用),扩张微小冠
7、脉 (K ATP通道作用),尼可地尔对冠脉的作用,32,尼可地尔增加冠脉血流, 但不会造成窃血,正常冠脉组,冠脉狭窄组,-20,-40,0,20,40,60,80,100,尼可地尔 54.6%,硝酸甘油 19.7%,% CBF变化,% CBF变化,尼可地尔 89.6%,硝酸甘油 21.2%,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.01 vs 硝酸甘油,Okamura A et al J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.,尼可地尔既可扩张正常冠脉,也可扩张狭窄冠脉,增加冠脉血流,对冠脉血流的影响,对冠脉血流的影响,冠脉流速=0.5冠脉截面积X
8、平均峰流速,33,对照组 (n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136,缺血预适应减少缺血对心肌的损伤,34,缺血预适应通路: 线粒体KATP开放起关键作用,PLC / PLD,AMP,ADP,ATP,cytosolic 5-NT,腺 苷,腺 苷,G 蛋白,DAG,线粒体 KATP 通道开放,细胞膜 KATP 通道,钙离子通道,G 蛋白,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,ecto 5-NT,AMP,PKC,K+,线粒体 KATP 通道开放,线粒体 KATP 通道开放,K+,35,3
9、5,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,喜格迈模拟缺血预适应,保护心肌,36,36,试验方法 使用家兔分离心肌细胞,在缺血的细胞颗粒模型中,观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况 对照组:直接60分钟和120分钟的缺血处理 尼可地尔组:尼可地尔(100umol/L)预处理15分钟 尼可地尔+5-HD:尼可地尔(100umol/L)+5-HD 预处理15分钟 尼可地尔+HMR1098:尼可地尔(100umol/L)+HMR1098 预处理15分钟,Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514,尼可地尔的心脏保护作用,5-HD:
10、 5-羟葵酸盐,特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098:细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞死亡,5-HD: 5-羟葵酸盐,特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂 HMR1098:细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518,线粒体KATP通道开放对减少细胞死亡起关键作用,2019/6/28,38,临床疗效 -缓解症状,39,39,喜格迈的有效性,适合各种类型心绞痛,总有效率达71.8% (n=8349),Pharma Medica 2003; Vol 21, 163
11、-168,Mimura G et al. (1992) Doring G_a (1992) Doring G_b (1992) Udaykumar P et al. (2003) Zhu WL et al. (2007) Total Murao S et al. (1982) Yamada K et al. (1982) Kurogane H et al. (1987) Nakamura Y et al. (1989) Sasaki J et al. (1992) Ulvenstam G et al. (1992) The SWAN (1999) Total,尼可地尔与现有抗心绞痛药物疗效比较
12、,35 52 27 20 52 186 27 47 16 17 20 27 56 183,25 54 29 20 54 182 32 51 16 17 15 23 62 184,0.10.6 2.43.5 3.43.5 7.12.1 1.93.8 3.25.7 4.76.9 2.86.1 4.03.7 0.00.0 2.12.1 2.13.0,1.34.5 3.43.7 2.43.2 4.42.9 2.33.6 4.74.1 5.36.4 6.86.4 4.65.8 0.20.4 7.415.0 0.91.6,-1.20 -2.97, 0.57 -0.99 -2.37, 0.39 0.99 -
13、0.75, 2.74 2.74 1.18,4.30 -0.40 -1.81, 1.01 0.22 -1.22, 1.65 -1.50 -4.09, 1.09 -0.60 -3.25, 2.05 -4.06 -8.38, 0.26 -0.60 -3.87, 2.67 -0.20 -0.39, 0.00 -5.30 -11.48, 0.88 1.20 0.32, 2.08 -0.23 -1.37, 0.90,Vs.受体阻滞剂,vs. 硝酸酯,vs.Ca拮抗剂,心绞痛发作次数(/周),-4,-2,4,2,0,支持 Nicorandil,Hanai Y et al. YAKUGAKU ZASSHI 2
14、010;130:1549-1563,No. No. Forest Plot WMD 95%CI,Lai C et al. (1991) Doring G_a (1992) Doring G_b (1992) Udaykumar P et al. (2003) Zhu WL et al. (2007) Total Hughes LO et al. (1990) Meeter K et al. (1992) Di Somma S et al. (1993) Total Nakamura Y et al. (1989) Ulvenstam G et al. (1992) Guermonprez JL
15、 et al. (1993) The SWAN (1999) Total,18 63 32 20 114 247 19 32 8 59 17 23 50 56 146,18 63 34 20 116 251 18 37 8 63 17 20 56 62 155,1.51.5 1.64.2 1.71.0 1.02.4 1.02.1 1.82.7 0.90.3 1.81.9 1.82.2 2.02.4 1.517.3 0.41.9,1.71.7 1.65.2 1.81.1 0.12.3 1.12.0 2.51.1 0.90.3 2.02.2 1.22.4 0.52.2 2.015.8 0.62.0
16、,-0.12 -0.78, 0.53 0.01 -0.34, 0.36 -0.12 -0.60, 0.36 0.37 -0.25,1.00 -0.06 -0.32, 0.20 -0.02 -0.19, 0.16 -0.30 -0.95, 0.35 0.00 -0.47, 0.47 -0.09 -1.07, 0.89 -0.10 -0.46, 0.25 0.27 -0.41, 0.94 0.63 0.01, 1.25 -0.03 -0.41, 0.35 -0.10 -0.46, 0.26 0.06 -0.16, 0.29,vs.受体阻滞剂,vs. 硝酸酯,Vs.Ca拮抗剂,ST段开始压低时间(分
17、钟),-1,-0.5,1,0.5,0,支持 Nicorandil,Hanai Y et al. YAKUGAKU ZASSHI 2010;130:1549-1563,No. No. Forest Plot WMD 95%CI,尼可地尔与现有抗心绞痛药物疗效比较,42,42,研究对象: 中国临床试验 232 例稳定性心绞痛患者 研究设计: 随机,双盲,多中心,阳性对照 洗脱2周,药物治疗2周 方法: 尼可地尔 5mg, tid 单硝酸异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid,中国临床研究 与硝酸酯相比,尼可地尔显著减低每周心绞痛发作次数,Circ J 2007; 71: 826-833,尼可地
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