多重耐药感染的防治与抗生素合理使用.ppt
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1、刘学军 山西医科大学第一医院,多重耐药菌感染的防治与抗生素合理使用,多重耐药菌(multi-drug resistant bacteria, MDR),细菌对3种以上不同类型抗菌药物耐药者即可称为MDR,泛耐药菌(extreme drug resistant bacteria ,XDR,除多粘菌素及替加环素外,对所有的抗生素耐药,广泛耐药菌(pan multi-drug resistant bacteria ,PDR,对所有抗生素耐药,MDR感染现已遍布全球,在社区或医院中可引起散发、交叉传播,甚至爆发流行,对婴幼儿、免疫缺陷者和老年人的威胁尤大。,MDR感染应用常用抗菌药物(多数-内酰胺类、
2、氨基糖苷类、氟喹诺酮类、大环内酯类、四环素类等)后的效果大多欠佳,故已成为治疗上的棘手问题,并伴有较高的病死率,革兰阳性菌中有甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS),尤以MRSA和MRSE为多;万古霉素耐药肠球菌(VRE),近年来在重症监护室(ICU)中的发病率有明显增高;青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP),常引起肺炎,细菌耐药已成为全球关注的焦点,2011年,世界卫生日主题为”抵御耐药性”2,在全球范围内,“ESKAPE”耐药已成为导致患者发病及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐药现象日益严重,但当前新型抗菌药物的研发逐渐减缓,未来可能面临无药可用的局面3,新药数量,1983-1987,1988-1
3、992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et al. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:107981 2. http:/www.who.int/world-health-day/zh/ 3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:112,“史上最严限抗令”今起实施,普通感冒抗菌药不能随便开,有效地降低抗生素使用率 有效降低抗生素使用强度,微生物室的支持,药学部的支持,用还是不用? 如何用好?,感控部门的支持,MDR时
4、代的抗菌药物定位,区分感染、定植、污染 加强微生物科(室)的建设 加强实验室与临床的沟通 正确的起始经验治疗 对患者群体的分层 了解可能的致病菌 全国细菌药敏和流行病学资料 当地细菌药敏和流行病学资料(院内感染爆发流行) 选对药物 针对可能的致病菌选择相对有效的抗菌药物 选择常规剂量下,DDD相对较低的药物 药物治疗过程中获得性耐药的几率 了解药物作用时细菌内毒素的释放(2011年IDSA),降低抗菌药物使用率,降低抗菌药物使用强度,对呼吸道标本的临床意义判断,感染?定植(寄植)?污染? 鲍曼不动杆菌感染与定植比例为 1:3.5-12 在ICU中院内感染的意义大过细菌本身侵袭性的意义 ICU环
5、境“无处不在,无时不有” 很少有单独ABA在HAP感染的病例 有统计,ABA相关的HAP与其它病原感染死亡率并无显著差异,临床最大的困难,CLINICAL MICROBIOLOGY REVIEWS, July 2008, p. 538582,用还是不用?,痰标本的采集和运送,标本采集时间:用抗生素前或更改抗生素时 采集方法: 自然咳痰:必须用请水漱口3次,应包括咽喉部,立即用力咳出痰 支气管镜或支气管毛刷:由医生采集,建议直接种入输送培养基 一定要作涂片和染色!,用还是不用?,痰和支气管吸取物 培养的评价,革兰染色中占优势的菌鉴定和药敏 草绿色链球菌排除 S. pneumoniae 酵母仅排除
6、Cryptococcus neoformans 凝固酶阴性葡萄球菌 无论量大下,都要鉴定霉菌、分枝杆菌和奴卡菌、隐球菌等 TB:连续三天晨痰 Modified from Sharp SE, et. Al. 2003. Cumitech 7B. ASM Press.,用还是不用?,明明送检的是一包脓液,可培养的结果却是“无细菌生长” ?,在标本采集前已经使用了抗生素 一般细菌室做的细菌检测都只限于需氧非苛养菌。 而对于厌氧菌、L型细菌以及一些对氧有特殊要求的细菌都不能培养出来。 标本采集后不及时送检或细菌室接种不及时,造成细菌的死亡。 脓液组成物是坏死的白细胞和溶解的细菌、组织碎片,自然没有活细
7、菌生长。 建议送检坏死和新鲜交界处的组织,取基底部或边缘部采样送检. 这里有血供,细菌营养好,有活力,培养阳性率高。不能单纯抽吸脓液送检。,采集伤口或脓液标本应注意的问题,针吸或组织培养比棉签拭子更可靠 污染率低 菌量足,易培养 (涂片阳性率高) 病原体生存时间长 某些细菌生长不被抑制,植物分泌出来的: 脂肪酸; 树脂; 福尔马林,尽量应新鲜组织作涂片 组织暴露于固定液, 可影响细菌观察, 如葡萄球菌失去”族状” G+和G-特点不明显, 难区分,微生物地位: 微生物检验样本送检率 限制级:送检率50%; 特殊类: 80%,微生物检验样本送检率的定义:指在经验性治疗前,医生推测 各种病原体所进行
8、的相关检测,内容包括: 1、各种标本的细菌学培养 2、感染标本的涂片检查(TB除外) 3、相关病原体的免疫学检查 (如,军团菌抗原,肺炎链球菌抗原 真菌G试验、GM试验等) 4 、支原体抗体需阳性 该内容强调的是临床对病原学检查的态度! 并非要等有阳性结果出来才准用药! 只有检查中有进行检查的医嘱就OK!,血培养CoNS的问题,单次血培养污染率高 寄植于正常人皮肤 真正感染率约50%,52% 王辉, 等。中国抗感染化疗杂志,2001,1(2):79 35% Clin Microbiol Infect. 2012 Jun 12,临床判断办法:满足两项SIRS标准+ 有CVC,高度怀疑为感染菌 准
9、确判断方法:两次不同部位的血培养结果一致,结合临床症状,MDR时代的抗菌药物定位,区分感染、定植、污染 加强微生物科(室)的建设 加强实验室与临床的沟通 正确的起始经验治疗 对患者群体的分层 了解可能的致病菌 全国细菌药敏和流行病学资料 当地细菌药敏和流行病学资料(院内感染爆发流行) 选对药物 针对可能的致病菌选择相对有效的抗菌药物 选择常规剂量下,DDD相对较低的药物 药物治疗过程中获得性耐药的几率 了解药物作用时细菌内毒素的释放(2011年IDSA),降低抗菌药物使用率,降低抗菌药物使用强度,患者特点的分析,内、外科患者 外科患者手术、引流是主体、药物为辅助(减少I类切口手术使用率) 年轻
10、,无基础疾病 社区获得性呼吸道感染 病毒、肺链、流感嗜血杆菌、非典病原体为主 泌尿系统往往以大肠埃希菌最为常见 年轻,重症 病毒、军团菌、PCP、真菌 有基础疾病患者,未住院 AECOPD:流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌、病毒 糖尿病:MRSA、ESBL菌 老年人 常见菌:G-杆、金葡、肺球、肠球、厌氧菌、真菌,细菌室有侧重地进行相关检查,如何用好?,院内感染G- 菌占71%, 依次为大肠、肺克、铜绿和不动,G - 71% n=31002,G + 29% n=12668,大肠杆菌,克雷伯菌属,铜绿假 单孢菌,不动杆菌,肠杆菌,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334
11、.,掌握好流行病学,经验治疗有的放矢!,13967株,5380株,431株,1733株,1623株,汪复, 等. 中国感染与化疗杂志. 2010;10(5):325-334.,肠杆菌科细菌在各类标本中占主,如果是血液、腹腔,胆道,泌尿道、感染时:,经验性治疗首先要覆盖: 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌,如果是非长期ICU住院的HAP时:,肺炎克雷伯菌 铜绿假单胞菌,革兰阴性细菌的耐药性,MDR大多为条件致病菌,革兰阴性杆菌(GNR)占较大比例,如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟杆菌、粘质沙雷菌、枸橼酸菌属、志贺菌属、沙门菌属等,以及绿脓杆菌、不动杆菌属、流感杆菌等。,细菌耐药性,天然耐药 某个细
12、菌种的本身的特性, 即针对抗生素所表现出的正常的,确定的野生表型 如: 奇异变形菌耐受四环素、呋喃妥因、和多粘菌素,腐生葡萄球菌耐受磷霉素 获得性耐药 一种菌的某些菌株所具有的特性由于发生了一些变化而出现异常的结果 如:葡萄球菌由于PBP结构的改变而对-内酰胺类抗生素耐药,细菌耐药性,交叉耐药 一种耐药机理可影响到同一类抗生素 如:庆大霉素耐药的葡萄球菌也耐受所有氨基糖甙 类抗生素 协同耐药 一种耐药机理可影响到另一类抗生素 如:肠杆菌科细菌耐-内酰胺类抗生素,同时也耐 受氨基糖甙类抗生素, 细菌耐药产生的机制,对抗生素通透性下降,产生-内酰胺酶,作用部位发生变化,抗生素泵出增加, -内酰胺类
13、抗生素的耐药机制,产生-内酰胺酶(80%),PBPs亲和力改变(8%),外膜通透性改变(12%),细菌吸附于惰性物体如生物医学材料或机体粘膜表面后,分泌多糖基质、纤维蛋白、脂蛋白等多糖蛋白复合物,使细菌相互粘连并将自身克隆聚集缠绕其中形成膜状物。,细菌生物被膜(bacterial biofilm),细菌产生耐药的本领是惊人的,天然耐药:嗜麦芽窄食单胞菌碳青霉烯耐药 继发耐药: 基因突变:如gryA突变导致喹诺酮类耐药 质粒介导:可以从同种、异种细菌获得耐药 质粒,甚至从环境种获得游离耐药质粒,抗感染药物应用与细菌耐药,国内外大肠杆菌对环丙沙星耐药率的变化,为什么细菌对喹诺酮耐药在我国发展 的如
14、此迅速,其确切原因尚未清楚, 除临床原因外,是否在饲养供人食用 的动物时滥用了喹诺酮类药物?很值 得追究,各国批准畜牧业使用的喹诺酮类药物,Co-Resistance Among Methicillin-Resistant S. aureus (MRSA) from Nosocomial Infections Among Intensive Care Unit Patients, 1992-2003,* p.01,*,*,*,Klevens et al. CID 2006;42:389-91,细菌耐药-全球性难题,19201960年 G+菌 葡萄球菌 19601970年 G-菌 铜绿假单胞等
15、70年代末今 G+,G-菌 MRSA 耐甲氧西林葡萄球菌 VRE 耐万古霉素肠球菌 PRP 耐青霉素肺炎链球菌 ESBLs 超广谱 -内酰胺酶(G-) I型酶(诱导和持续高产Ampc酶)(G-),1.,1982年英国报道第一例产ESBLs的产酸克雷伯菌,对庆大霉素耐药,对头孢他啶敏感,含TEM-1型-内酰胺酶。用头孢他啶治疗诱导产生TEM-12型酶并对该抗生素耐药。 目前在全球广泛流行。在欧洲及美国均报道有大于10%ESBLs肺炎克雷伯菌感染。每当一种新-内酰胺类抗生素使用临床不久,即有新的水解酶产生,进而导致该抗生素耐药。 临床引起高死亡率。1993年北美内科临床杂志报告一次院内感染暴发,死
16、亡率53%(23/43),ESBLs发现、流行及危害,超广谱-内酰胺酶(ESBLs),肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌等。而这些细菌也是医院内获得性肺炎的常见致病菌。ESBLs是质粒介导的,比较容易传播。,MRSA 感染,37% Soft tissue or skin infections 22% Respiratory tract 20% Urinary Tract 9% Bloodstream 1% Otitis 11% Other,MRSA感染死亡率明显高于MSSA1,1. Carmen Gonazalez et al. Clinical Infectious Diseases. 1
17、999;29:1171-1177.,一项前瞻性,一项比较MRSA与MSSA死亡率的前瞻性研究结果显示,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药 金葡菌 1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药 金葡菌(MRSA) 1960s,1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素 耐药 肠球菌 (VRE),1997,万古霉素 耐药 金葡菌 (VRSA),斯沃 利奈唑胺,万古霉素 耐(药)量 (MBC/MIC),万古霉素 中耐 金葡菌 (VISA),2000,MRSA在全球广泛流行1,1. Diekema DJ, et al. Clin Infect Dis. 200
18、1;32:S114-32.,全球MRSA菌血症的比例不断增高2,我国?,1. Boyce JM. Clin Updates Infect Dis. 2003 ;6:1-6,导致HA-MRSA感染升高的危险因素1,既往使用过抗生素,特别是: 氟喹诺酮类/氨基糖苷类/头孢菌素类 长期住院 ICU患者 严重基础疾病 皮炎,如湿疹 烧伤病房患者 胰岛素依赖型糖尿病 长期腹膜透析/血液透析 静脉注射毒品,1 Patient Environment, ICAAC, 2001, Chicago, IL. 2J Hos Infec,2007, John M. Boyce.,MRSA环境污染情况,床栏杆 100
19、 血压计 88 遥控器 75 坐便器 63 厕所扶手 50 门把手 38 输液泵 25,分离率,肥皂含菌浓度:3103-4个/g,肥皂含菌浓度:1104-5个/g,肥皂含菌浓度:1106-7个/g,在病区和诊室, 请立即停用固体肥皂!,洗手 已经属于过去的行为了 (手部有可见脏物时除外),酒精类手消毒液是卫生保健的标准,酒精擦手的优点,比洗手有更高的依从性 比普通洗手和用抗菌产品洗手更有效 比洗手对手部皮肤伤害少 比洗手和戴手套浪费少 所用时间少,作用快 不需要水和毛巾,MRSA医院感染的防控,减少三代头孢菌素、喹诺酮 和克林霉素的使用 患者和医护人员的定植筛查 MRSA携带者的隔离 医护人员
20、的防护和手卫生 环境消毒 MRSA去定植,如何应对绿脓杆菌的挑战,所有抗生素对绿脓杆菌敏感性逐年下降,大家共同面对的问题 绿脓杆菌耐药机制复杂,有待深入研究 绿脓杆菌爆发流行与医院管理有关, 非完全药物问题, 应考虑: 是否定植菌,而非病原菌? 是否克隆株传播? 是否需加强科室感染管理,如洗手,隔离等 较好的治疗方法是联合用药 抗绿脓-内酰胺类+氨基糖苷类是较好的配伍,不动杆菌的问题,院内肺炎常见病因(3-5%),环境中普遍存在, 抵抗力强, 在干燥的物体表面存活13天,远远超过其他G-杆菌(几小 时到3天) 医务工作者手上最常分离到的G杆菌 对抗菌素耐药日趋严重,耐药机制复杂 不动杆菌对三、
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