《医学遗传与胚胎发育》ppt15 表观遗传.ppt
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1、表观遗传学 Epigenetics,WHY?,Allis, C.D. et al, Epigenetics Fig.3-1,决定表型的不仅是DNA的序列中的遗传信息,还有在细胞世代之间可遗传的但并不依赖细胞内DNA序列的信息,即基因的表达模式(gene expression pattern)。 基因表达模式在细胞世代之间的遗传并不完全依赖细胞内DNA的序列信息。,2008个缶用于倒计时,通过有丝分裂或减数分裂来传递非DNA序列信息的现象称为表观遗传(epigenetic inheritance)。 表观遗传学(epigenetics)则是研究不涉及DNA序列改变的基因表达和调控的可遗传变化,
2、或者说是研究从基因演绎为表型的过程和机制的一门新兴的遗传学分支。 表观遗传的异常会引起表型的改变,机体结构和功能的异常,甚至导致疾病的发生。,表观遗传的概念,I. 表观遗传的修饰机制 (掌握) II. 表观遗传的调控功能 (掌握) III. 表观遗传和人类健康(熟悉) IV. 表观遗传技术在科研中的应用(了解),Outline,基因表达模式的信息标记(即表观遗传修饰epigenetic modification) 1. DNA Methylation (DNA甲基化) 2. Histone modification (组蛋白修饰) 3. RNA interference (RNA干扰),第一节
3、 表观遗传学的修饰机制,Three switches,三重“开关”控制基因表达的时空性,1. DNA甲基化,(DNMTs- DNA methyltransferase,DNA 甲基化转移酶 ) (SAM- S-adenosylmethionine,S 腺苷甲硫氨酸),DNMT1能在一条甲基化的DNA链进行复制或修复时,以母链的甲基化标记为模板,在对称的位置上催化相应的胞嘧啶甲基化。 DNMT 3A和DNMT3B是两种从头甲基化酶(de novo methylase),并不依赖甲基化模版链而从头开始合成5mC的,另外还有DNMT3-L能增强这2种酶的活性。 结构基因中,5端CpG岛中的5-mC会
4、阻碍转录因子复合体与DNA结合,因此DNA甲基化一般与基因沉默相关;,DNA甲基化转移酶,人类基因组DNA甲基化型的建立、维持和改变还涉及到DNA去甲基化酶(DNA demethylase) 非甲基化(non-methylated)或去甲基化(demethylation)一般与基因的活化相关联。,2. 组蛋白修饰,转录激活 转录抑制,组蛋白修饰(Histone motification) 主要包括:乙酰化(acetylation)、甲基化(methylation)、磷酸化(phosphorylation) 、泛素化(ubiquitination)、 SUMO化,ADP核糖基化,精氨酸瓜化,脯氨
5、酸异构化等。 组蛋白的这类结构修饰可使染色质的构型发生改变,称为染色质构型重塑。 乙酰化一般与活化的染色质构; 甲基化则根据发生的不同位置将产生不同的效应。,Allis, C.D. et al, Epigenetics,DNA甲基化和组蛋白的修饰在DNA复制中的维持机制是表观遗传学的重要基础,3. 非编码RNA干扰,非编码RNA(non-coding RNAs, ncRNAs)是指DNA转录后不翻译成蛋白质的RNA,它们可以调控mRNA、tRNA和rRNA分子的产生和功能。,siRNA,microRNA,外源性dsRNAs通过转换成2023 nt的siRNAs特异性地沉默靶基因。 作用原理:利
6、用指导链识别靶点RNA分子,随后形成的RNA诱导沉默复合体(RNA-induced silencing complex, RISC)可以通过抑制转录或翻译、促进异染色质形成、以及加速RNA或DNA降解等机制,实现对各种靶基因的表达调控。 目前siRNA已成为靶向沉默细胞内特定基因的常规技术手段之一。,Genomic Imprinting (基因组印迹) X Inactivation (X染色体失活) Gene Reprogramming (基因表达的重编程),第二节 表观遗传的调控功能,表观标记(epigenetic marks)也称基因组印迹(genomic imprinting),它是指两
7、个亲本等位基因的表观遗传修饰的不同造成了一个亲本等位基因的沉默,使另一个亲本等位基因保持单等位基因活性,即二倍体细胞中仅表达一个亲本的基因。 表达受到基因组印迹调控的基因被称为印迹基因(imprinted gene)。 这些基因因带有表观标记,使父源和母源等位基因的表达出现差异。 迄今发现的印迹基因已有50多个, 分布于基因组的12个区域, 其中许多是疾病基因。,1. 基因组印迹,基因组印迹是一种表观修饰,其由一整套分布于染色体不同部位的印迹中心(imprinting centers, ICs)来调控,该中心可导致以亲本来源特异性方式优先表达两个亲本等位基因中的一个,而使另一个沉默。 印迹基因
8、的DNA甲基化模式是在生殖细胞成熟过程中建立的。父源等位基因在精母细胞形成精子时产生新的甲基化模式;同样,母源等位基因甲基化模式在卵子发生时形成。,Prader-willi syndrome Angelman syndrome,父源15q11-13缺失:肥胖,矮小,并伴有中度智力低下,母源15q11-13缺失:儿童期共济失调,智力严重低下和失语,例如:PWS & AS,注:上方为母源表达基因,下方为父源表达基因,箭头示基因转录方向。实心方块示印迹中心,实心圆圈示甲基化。,15q11-q13,1961年, M. F. Lyon提出了阐明哺乳动物剂量补偿效应的X染色体失活假设或称 Lyon假说。
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