第3章-药物代谢动力学.ppt
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1、第三章 药物代谢动力学 Pharmacokinetics,学习目标,掌握:药物跨膜转运的特点;简单扩散的规律;药物的体内过程;首关消除;肝肠循环;一级/零级消除动力学及特点;主要药动学参数的定义与意义。 熟悉:药物在不同酸碱环境中解离度的计算;血浆蛋白结合型药物的特点;药酶与药酶的诱导与抑制。 了解:房室模型;时量曲线;多次给药的时量曲线和稳态浓度。,Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EX
2、CRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,第一节 药物分子的跨膜转运,药物要达到作用部位,必须跨过具有类脂质的生物膜,所以亦称药物的跨膜转运(transport) 。 (一)被动转运(passive transport) 包括滤过和简单扩散,多数药物按后者进行转运。 药物由高浓度一侧向低浓度一侧转运。 特点:不需载体、不能逆差转运、不消耗能量、无饱和性和竞争性抑制现象。,(一)被动转运(passive transport),1.滤过(filtration, 水性扩散): 小分子药物可直接通过生物膜的膜孔(水性信道)而扩散。,2.简单扩散(simple diffusion):药
3、物依照脂溶性通过细胞膜,又称脂溶扩散。 药物有解离型(离子型)和非解离型(分子型)两种互变形式: 解离型药物,极性高,脂溶性小,较难扩散; 非解离型药物,极性低,脂溶性大,易扩散。,简单扩散 顺差转运 不消耗能量 无需载体 无饱和性 无竞争性,简单扩散的条件:脂溶性、解离度、浓度差。 绝大多数药物为弱酸性或弱碱性,均有解离型与非解离型,后者脂溶性高。 现以弱酸性药物为例说明(H-H方程) HA H+ + A- Ka = - lgKa= -lg = - lgH+ lg pKa = pH lg pHpKa = lg,A-,HA,A-,HA,A-,HA,10 pH-pKa = 即 当pH = pKa
4、 时: A- =HA 弱碱性药物则相似 10pKa -pH = 即 例:丙磺舒(弱酸)pKa=3.4,在pH=1.4的胃液中及pH=7.4 的血浆中,解离型与非解离型的比例分别是多少? 胃液中:10 1.43.4 = = 10 -2 =1/100 血浆中:10 7.43.4 = = 10 4 = 10000/1,A-,HA,非解离型,解离型,解离型,非解离型,BH+ ,B,HA, A- ,HA, A- ,简单扩散的规律 1.弱酸药在酸性体液中,或弱碱药在碱性体液中的解离度小,药物易通过生物膜扩散转运。 2.当生物膜两侧pH值不等时,弱酸药易由较酸侧进入较碱侧,弱碱性药则易由较碱侧进入较酸侧。
5、如弱酸药(巴比妥类、阿司匹林)和弱碱药(吗啡、利血平)。 3.当扩散达到动态平衡时,弱酸性药在较碱侧的浓度大于较酸侧;弱碱性药在较酸侧的浓度大于较碱侧。如细胞外液(pH=7.4)较细胞内液(pH=7.0)为碱,所以弱酸药在细胞外液中浓度高。 4.强酸、强碱及季胺类化合物可全部解离而难以跨膜转运。,(二)载体转运,1.主动转运(active transport) 又称逆流转运 特点: 逆差转运:逆浓度梯度通过细胞膜; 需载体:细胞膜为转运提供载体; 消耗能量; 具有饱和性、竞争性。,主动转运 逆差转运 消耗能量 需要载体 具有饱和性 具有竞争性,2.易化扩散 顺差转运 不消耗能量 需要载体 具有
6、饱和性 具有竞争性,第二节 药物的体内过程,吸收(Absorption) 分布(Distribution) 代谢(Metabolism) 排泄(Excretion),Bound,Free,Free,Bound,LOCUS OF ACTION “RECEPTORS”,TISSUE RESERVOIRS,SYSTEMIC CIRCULATION,Free Drug,Bound Drug,ABSORPTION,EXCRETION,BIOTRANSFORMATION,代谢物,一、吸收(Absorption),药物自用药部位进入血液循环的过程。 不同给药途径药物吸收特点: (一) 口服给药 (Oral
7、ingestion) 最常用的给药途径; 吸收部位主要在小肠; 停留时间长,吸收面积大; 毛细血管壁孔道大,血流丰富; pH58,对药物解离影响小。,药物在胃肠吸收途径为:胃肠粘膜 毛细血管 门静脉 肝 体循环。 某些药物从胃肠道吸收在通过肠粘膜及肝脏时,经过灭活代谢,进入体循环的药量减少,称首过消除(first pass elimination)。,作用 部位,肠壁,门静脉,肝脏,代谢,代谢,粪,作用部位 检测部位,肠壁,门静脉,首过消除(First pass elimination),(二)吸入 肺泡表面积大(200m2)、血流量大。 气体、挥发性药物或药物溶液经雾化后均可吸收。 (三)局
8、部用药 完整皮肤吸收能力很差,一般药物经皮吸收的较少,但脂溶性较高的药物如硝酸甘油、有机磷等可由皮肤吸收。 (四)舌下给药 吸收面积小,但可避免或减少首过消除。,(五)注射给药 1. 静脉给药 (Intravenous): 直接将药物注入血管; 2. 肌肉注射 (Intramuscular): 被动扩散过滤,吸收快而全;大多水溶性药可滤过; 3. 皮下注射 (subcutaneous) 4. 腹腔注射 ( intraperitoneal ) 5. 脑室内给药 (icv ),The relationship between drugs concentration in blood and som
9、e characteristics of common routes of drugs administration,二、分布(distribution),药物从血液到达机体各部位和组织的过程称分布。 一般来说:组织血流量大者,药物分布的较快;组织对药物亲和力高者,药物分布的较多。 影响分布的因素: (一)血浆蛋白的结合:酸性药物多与清(白)蛋白结合,碱性药物还可与1-酸性糖蛋白结合。 血浆蛋白结合率:治疗量时,在血中与蛋白结合的药物占总药量的百分率。,结合型药物的特点: (1)不能通过细胞膜,不易从肾小球滤过; (2)暂时失去药理活性; (3)结合是疏松、可逆的; (4)具有饱和性和竞争性。
10、,华法林(抗凝血药): 结合99% 游离1% 华法林保泰松: 结合98% 游离2%,出血,(二)器官血流量:首先向血流量大的器官分布,然后向其他组织转移,这种现象称为再分布(redistribution)。肝、肾、脑等血流量大;脂肪、结缔组织等则较小。如硫喷妥钠的分布。 (三)组织细胞结合:某些药物与细胞成分具有特殊亲和力。从而使药物在这些组织中的浓度高于血浆浓度:碘-甲状腺、氯喹-肝脏、四环素-骨齿。,(四)体液的pH值和药物的解离度; 药物pKa和体液的pH决定药物分布重要因素,一般弱碱性药物在细胞内浓度较高,弱酸性药物在细胞外液浓度较高。利用这一原理对药物中毒进行解毒。,(五)体内屏障
11、1. 血-脑屏障 脑组织毛细血管内皮细胞间连接紧密,外表面几乎全部为星形胶质细胞所包围。许多分子量大、极性高的药物不能穿透,脂溶性高或分子量小的药物可透过。,Blood-brain barrier limits drug access to brain,(五)体内屏障: 2. 胎盘屏障 通透性与一般毛细血管无差别,一般药物均可通过屏障进入胎儿体内。 3. 血眼屏障:一般眼房内药物浓度低于血浆浓度。眼疾最好局部用药,三、生物转化(metabolism),药物在体内化学结构的变化称为药物代谢或生物转化(biotransformation )。 将脂溶性药物转化为极性高、水溶性大的代谢物而利于排出。
12、药物代谢与排泄统称为消除(elimination)。 (一)药物生物转化的作用: 通常使药物失效,但少数反而活化,形式多样。,(二)药物生物转化部位:主要在肝进行。 (三)药物生物转化步骤: 相反应:氧化、还原或水解。通常使药物失效,但少数反而活化。如环磷酰胺的抗癌作用。 相反应:结合。结合后的产物药理活性降低或消失,水溶性增加易经肾排出。,代 谢,I 相,II 相,药物,结合,药物,无活性,活性或,结合,结合,药物,亲脂,亲水,排泄,(四)药物代谢酶系: 药酶:主要是肝微粒体混合功能氧化酶系,又称单加氧酶,主要成分是细胞色素P-450单氧化酶系,简称CYP 特性:专一性低,易饱和,个体差异大
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- 药物 代谢 动力学
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