主要异议处理和相关问题解答 2.ppt
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1、主要异议处理,Q&A 1,关于Fc片段是否预示着潜在的风险 Lucentis理论认为在视网膜血管内皮细胞上的FcRn受体能和含Fc段的完整单抗(贝伐单抗),及融合蛋白(康柏西普和阿柏西普)结合,可能使后三种药更容易的被转移入全身血液循环中,造成不良反应。,康柏西普的药代动力学(恒河猴玻璃体注射实验),结果显示:0.5mg一次玻璃体腔给药后,超过15天药物仍能在眼内各组织检测到,包括脉络膜视网膜,玻璃体内浓度最高,1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusio
2、n Protein on Experimental Choroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,临床前研究,康柏西普的药代动力学(恒河猴玻璃体注射实验),0.5mg玻璃体腔注射后: 康柏西普注射后大约4小时后能在血清中检测到,34小时后达到峰浓度5ng/ml,这比玻璃体内浓度低1000倍;而0.5mg雷珠单抗血清6小时达峰浓度150ng/ml。 玻璃体注射后15天后很难在血清中测到康柏西普,半衰期是45天,而雷珠单抗为3.59天,雷珠单抗的药代动力学指数1,1Jacques Gaudr
3、eault et al, Preclinical Pharmacokinetics of Ranibizumab(rhuFabV2)after a Single Intravitreal Administration, Investigative Ophthalmology & Visual Science,February2005,Vol.46,No.2 1 Ming Zhang et al, The Pharmacology Study of a New Recombinant Human VEGF Receptor-Fc Fusion Protein on Experimental Ch
4、oroidal Neovascularization, PharmaceuticalResearch,Vol.26,No.1,January2009,康柏西普的药代动力学指数2,结果表明:与雷珠单抗相比,玻璃体腔注射后,康柏西普具有延长的眼内停留时间,进入血液循环浓度低;且经玻璃体腔注射后血清半衰期二者相似,Q&A 1解答,关于Fc片段是否预示着潜在的风险 以上PPT结果显示,在恒河猴试验中,康柏西普眼内注射后全身血中的峰浓度远低于Lucentis的浓度,且二者在眼内注射后监测血清中VEGF的动力学情况,发现二者半衰期其实近似。所以他们的理论不成立, 相反,Lucentis质量小与VEGF-A
5、亲和力低,单一靶点结合等特点,使它更容易不在眼内停留,进入全身循环,再加上频繁的注射,从而增加全身不良反应事件发生的机会。,Q&A 2 关于VEGF-B 及 解答,参考文献,VEGF-B 所扮演的多方面的角色,VEGF-B 并不能称之为生长因子, 因为在VEGF-B缺乏的老鼠身上, 生长正常进行 VEGF-B 长期被认为是 新生血管因子, 但大多数情况下, 处于静止状态 在一定病理情况下, 它和血管生长相关 在另外的病理情形下, 它能抑制肿瘤生长, 起到心脑保护性作用 这些矛盾的说法, 使得VEGF-B的机能高深莫测,Complicated life, complicated VEGF-B X
6、uri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,抗VEGF-B 可以抑制CNV和视网膜的新生血管,用去除基因和中和抗体或shRNA的方法拮抗VEGF-B , 实验结果如下图,VEGF-B is dispensable for blood vessel growth but criticl for their survival, and VEGF-B targeting inhibits pathological angiogenesis Fan Zhang
7、 et al. And Xuri Li,VEGF-B 功能是在病理性血管新生和生理性血管存活保护中寻找平衡,VEGF-B 在初期有血管生长保护避免凋亡的微小作用 但是VEGF-B的这种血管生长实际上起到的极大的促进血管新生的作用 所以抑制VEGF-B是治疗眼部新生血管的有效方法,Complicated life, complicated VEGF-B Xuri Li et al. National Eye Institute, national institutes of Health, Rockville, MD 20852, USA,Q&A 3: 关于对全身的影响的探讨,药效学: 融合蛋白
8、早期的临床实验显示0.3mg/kg(21mg总量)经iv 给药,不足以充分截获全身的VEGF。用于玻璃体内注射的最大剂量是每月0.5mg,其具有留在眼内的延长的能力,阻断眼内的VEGF。所以可以预测这个眼内剂量的全身活性是可以忽略不计的,因为它迅速和VEGF结合而失去活性。 药代学及机理:通过两种途径从循环中消除: 一种与VEGF结合成为无活性的复合物;另一种是由FC受体或胞饮作用而蛋白水解(这个和抗体的分解代谢相同),J.A Dixon, S.CN Oliver , J. L Olson & N. Mandava VEGF Trap-Eye for the treatment of neov
9、ascular age-related macular degeneration Expert Opin. Investig.Drugs(2009) 18(10),VIEW1&2不良反应分析(与Lucentis头对头比较),View1&21研究头对头比较了雷珠单抗和阿柏西普不良反应情况,结果显示二者不具有明显差异,甚至雷珠单抗的发生率在绝对值上大于阿柏西普,1Jeffrey S.Heier et al, Intravitreal Aibercept(VEGFTrap-Eye) in Wet Age related Macular Degeneration, Ophthalmology2012;
10、119:25372548,CATT2年不良反应分析(Lucentis对贝伐单抗),CATT year2 1研究头对头比较了雷珠单抗和贝伐单抗不良反应情况,结果显示二者在全身严重不良反应不具有明显差异,1 Daniel F.Martin et al, Ranibizumab and Bevacizumab for Treatment of Neovascular Age-related Macular Degeneration two year results, Ophthalmology 2012;119:13881398,比较Lucentis主要临床实验血栓性副反应事件,Systemic t
11、hromboembolic adverse events in patients treated with intravitreal anti-VEGF drugs for neovascular age-related macular degeneration Ciro Costagliola, et al. Clinica Oculistica, Universita degli Studi di Brescia, Brescia, Italy,康柏西普多次给药不良反应总结,康柏西普静脉注射液(肿瘤)临床安全性,康柏西普静脉注射液在治疗癌症临床研究中,最大安全剂量 达到4mg/Kg(相当于
12、玻璃体注射剂量的1000倍)的全身性不良事件发生情况:,结果表明:静脉注射康柏西普依然有良好的安全性,我在世界各地演讲都强调,目前没有任何证据表明雷珠单抗、贝伐单抗或阿柏西普可导致任何APTC(抗血小板试验联合报告)事件,包括心肌梗死、卒中和血管性死亡。APTC事件与抗VEGF治疗无关。某些人尝试去证明,贝伐单抗和阿柏西普与APTC事件有关,但是任何试验中均无硬性证据证实其导致上述不良事件。贝伐单抗在美国获得批准时,我在一个患者群中尝试了贝伐单抗全身给药,并观察到抗VEGF药物全身给药的第一个不良反应血压升高,但没有发现其他反应,而那时全身给药剂量是现在玻璃体腔内注射剂量的一千倍! 千分之一低
13、的药物水平局部给药,还会导致全身性不良反应吗?我的回答是:那是没有证据的!,专家观点,无论何时,不良反应都是值得我们关注的。但是事实是,这些都是发生率非常低的不良反应。就我们对现有抗VEGF药物的研究来看,在大样本量的临床试验中都已经很难检测出这些微小的信息,并且,已经有很多对这些试验进行的荟萃分析支持了这一论点。而且,我认为,这些在科学研究中都很微小的信息,在我们日常的行医实践中,其实很难体现出什么区别。,其他常见问题解答,康柏西普什么时候开始研发的?花了多少费用?,康柏西普是我公司历时近10年、耗资数亿元自主研发的全球新一代用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD),并拥有自主知识产权的国家
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