抗肿瘤的生物技术药物 ppt课件.ppt
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1、单克隆抗体药物 抗肿瘤的生物技术药物,杨春华 讲师 2014.5.14,2007年全球医药市场达到6750亿美元左右,增速为5-6%,其中生物 制药市场收入为450亿美元,增速为13-14% 。 生物制药占医药产业8.8-10%,其中美国市场占62%,欧洲占25%, 日本占7%。 美国已产业化的基因工程药物200种,占药品总销售额的10%。 我国生物技术药物研究和开发起步较晚,已有20多种基因工程药物和 疫苗上市,正在进行临床试验的品种近100种。 2005年我国医药生物技术产品总销售额达到350亿元。,至2008年底,FDA 共批准99种生物技术药物上市 2007年29/110种生物技术药物
2、的销售额超过10亿美元 2007年销售额超过40亿美元的药物有16种,基因工程药物占据7种: 1. 治疗非霍奇金淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan 2. 治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin 3. 治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 4. 治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 5. 治疗类风湿关节炎的 anti-TNF抗体Enbrel、Remicade,单克隆抗体药物,Monoclonal Antibodies on the Market,1979 - 1980 国内个别单位开始单抗的研制 1984年以前
3、基本是技术方法的建立和完善 1985年以后 单抗为基础的诊断试剂用于研究和临床 1987年以后 单抗的体内诊断和治疗制剂被列 入863计划 1992年 我国第一个单抗衍生物被SDA批准进入临床 2005年 第四军医大学研制的治疗肝癌新药碘131 美妥昔单抗注射液,这是全球第一个专门用于 治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物.,单克隆抗体技术在我国的发展.,由分化成熟的终末B细胞-浆细胞合成、分泌的一类能与相应抗原( antigen ,Ag )特异性结合的具有免疫功能的糖蛋白。,什么是抗体( Antibody,Ab )?,Ag,1,2,3,4,B,抗体 ,Ab,一个 B 细胞只能生产一种抗体,对付
4、某一 抗原決定基。,B1,B2,B3,B4,多克隆抗体,B4,B4,B4,单克隆抗体,在V区中,某些特定位置的氨基酸残基的组成和排列顺序高度可变,称为HVR,或互补决定区(CDR)。 VL区和VH区各存在个3CDR FR14为骨架区,稳定HVR的结构。 Fab段:抗原结合片段 Fc段:可结晶段,Fab,Fc,抗体的发展过程,单克隆抗体,基因工程抗体,多克隆抗血清,抗体库,传统抗血清,抗 原,免 疫,所有抗体混合,1,2,3,4,多克隆抗体,单克隆抗体,1975年建立了单克隆抗体技术(淋巴细胞杂交瘤技术)。 1984年获得诺贝尔医学和生理学奖。,B淋巴细胞,注射特定抗原蛋白,骨髓瘤细胞,培养骨髓
5、瘤细胞,融合,B淋巴细胞,骨髓瘤细胞,杂交瘤 BB B 瘤 瘤瘤,HAT选择培养液(黄嘌呤、氨基喋呤和胸腺嘧啶) 选择培养 骨髓瘤细胞因缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤-磷酸核糖转移酶而死亡,检测到所需的X抗体,分离单个细胞进行克隆化培养,检测到所需的X抗体,注入小鼠腹腔,扩大培养,体外培养,大量单克隆抗体,鼠单抗,人单抗,大鼠,小鼠,产量高、操作比小鼠麻烦 少用,易操作、多用,HAMA反应,人人杂交瘤,人B细胞、骨髓瘤细胞融合,人鼠杂交瘤,人B细胞、鼠骨髓瘤细胞融合,细胞杂交瘤技术,21,单克隆抗体的不足: 目前单克隆抗体均是鼠源性抗体,应用于人体内可产生人抗鼠抗体(human antimouse an
6、tibody, HAMA) 人体的排斥反应 人体内半衰期只有5-6小时 到达靶组织的药量仅有1,基因工程抗体,鼠单抗 100% 鼠源,鼠/人嵌合单抗 (66-75 % 人源),人源化单抗 (90-95 % 人源),100% 人源,为了降低免疫原性,降低相对分子量,增加穿透力,开发了新的基因工程抗体。,恒定区人源化,可变区人源化,Pr 鼠VH 人 CH Pr 鼠VL 人 CL,免疫球蛋白 基因载体的构建,H链嵌合载体,L 链嵌合载体,共转染细胞,启动子,人-鼠嵌合抗体基因工程改造策略,鼠VH,鼠VL,人CL,人CH,抗体分泌细胞,CDR序列,CDR序列,鼠单克隆抗体,人抗体,人源化抗体,CDR移
7、植,小分子抗体,小分子抗体的优点: 分子质量小,免疫原性低。 易于进入实体瘤周围的微循环。 无Fc片段,不易与具有Fc受体的非靶细胞结合,用于免疫诊断时成像清晰。 构建较简单,易于操作和改造。 可在细菌中表达,易于大量生产。 小分子抗体的缺点: 与抗原结合活性相对较弱。 半衰期短。,抗体库,抗体库技术: 用基因克隆技术克隆全套抗体的重链和轻链的可变区基因,然后重组到特定的表达载体中,转化特定的宿主细胞表达有功能的抗体分子,并通过亲和筛选获得特异性抗体可变区基因的技术。 利用抗体库技术筛选到的抗体可变区基因可被用于构建基因工程抗体。,噬菌体抗体库,抗体库的优点: 越过了细胞融合的步骤,省时省力。
8、 扩大了筛选容量,易于获得高亲和力抗体。 不需进行人工体内免疫。,单克隆抗体药物:Trastuzumab,商品名:赫赛汀 英文名:Herceptin 通用名:注射用曲妥珠单抗 (Trastuzumab ) 针对HER2的特异性单克隆抗体,用于治疗HER2过度表达的 转移性乳腺癌,重组DNA衍生的人源化单克隆抗体 可单药使用,不良反应轻,耐受性好,可在门诊治疗 疗效显著,中位缓解时间长,HER2 人类表皮生长因子受体-2 Human Epidermal growth Factor Receptor-2 分子量185 kDa的糖蛋白: 细胞外区(配体结合区) 跨膜区(传导信号) 细胞内区(激酶活性
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