抗血管生成对于肿瘤治疗的重要意义.ppt
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1、抗血管生成对于肿瘤治疗的 重要意义,中国医科大学附属第一医院 刘云鹏,抗增殖类药物治疗改善了生存但还需要做更多,烷化剂、铂类:结合各个阶段DNA使之失活,抗癌抗生素: 来自微生物,结合DNA、自由基、金属离子结合、膜结合等,传统抗肿瘤药物和靶向化疗药物的治疗理念抗细胞增殖作用,植物类: 干扰微管系统导致细胞分裂增殖受阻,抗代谢药: 干扰核酸/蛋白质的合成/代谢,靶向化疗类: 以肿瘤细胞特异性的基因/蛋白/激素等为靶点,抑制肿瘤细胞生长、增 殖的过程,抗增殖药物的局限性,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常,血浆渗漏 组织压,药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长
2、,肿瘤治疗的另一重要环节是 针对肿瘤微环境 抑制肿瘤血管生成,持续血管生成是恶性肿瘤的特征之一,Adapted from Hanahan, et al. Cell 2000,逃逸凋亡,自给的生长信号,组织侵袭和转移,无限复制的潜力,对抑制生长的信号不敏感,Cancer cells,血管生成是肿瘤发生发展的重要过程,血管生成是贯穿整个肿瘤生长过程的重要特征1 在多种肿瘤类型中,血管生成与肿瘤进展相关2-5 在肿瘤发展的不同阶段均可激活血管生成2-5 抑制血管生成是一项必要的抗肿瘤治疗策略,1. Hanahan, Weinberg. Cell . 2000;100(1):57-70; 2. Fer
3、rara Endocr Rev. 2004;25(4):581611; 3. Hicklin 3:40110,抗血管生成治疗联合抗细胞增殖治疗 最大限度地控制和杀灭肿瘤,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常,血浆渗漏 组织压,药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长,肿瘤血管退化 切断肿瘤细胞 营养供给,抗血管生成,存活血管的正常化,血浆渗漏 组织间压药物递送,抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和新生肿瘤细胞,抗血管生成联合抗细胞增殖 1 1 2 肿瘤治疗的新理念,肿瘤血管生成非常复杂多种细胞和因子牵涉其中,Ferrara, et al. Nature;438
4、(7070):96774,迄今为止发现的最重要的调控因子-VEGF,Dvorak HF 及其同事发现了 VPF/VEGF,1983,1989,1992,Ferrara N 等人确认了第一个 VEGF 受体,Ferrara N 等人确认了 VEGF 的重要作用,VEGF也称为VEGF-A,与VEGF受体-2结合,刺激内皮细胞的生长,是血管形成的关键因子,在多种肿瘤中, VEGF持续表达在整个肿瘤生命周期中起关键作用,VEGF是已知的唯一在整个肿瘤生命周期中表达的血管生成因子 1 随着肿瘤的进一步发展,可能会激活第二条血管生成通路1 VEGF持续表达,始终是血管生成的重要介导因子 25 VEGF在
5、多种肿瘤中过度表达 肺癌、甲状腺癌、乳腺癌、胃癌、结肠癌、肾癌、膀胱癌、 子宫癌、胶质瘤、血管瘤、中枢神经系统肿瘤,1. Ferrara. Endocr Rev 2004; 2. Hicklin, Ellis. JCO 2005; 3. Jain. Nat Med 2001. 4. Jain. Science 2005; 5. Gerber, Ferrara. Cancer Res 2005; 6. McDonald, Baluk. Chest 2005,Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005,VEGF诱导的血管芽生,VEGF诱导新血管芽生,促进血管生成和
6、疾病进展,VEGF诱导形成的肿瘤血管是异常,Konerding et al. Blood Perfusion and Microenvironment of Human Tumors 2002,正常结肠,结直肠癌附近,肿瘤血管是膨胀的,高度紊乱,扭曲,缺乏血管分级,不依赖VEGF,依赖VEGF,VEGF增加血管通透性,促进异常血管形成,Ferrara, et al. Endocr Rev 1997; Jain. Semin Oncol 2002,细胞外纤维 蛋白胶促进 内皮细胞迁移,组织间压 异常影响O2 和药物递送,VEGF,低氧环路的 产生,进一步 刺激VEGF生成,Thurston, e
7、t al. Science 1999,野生型小鼠的血管系统,VEGF过度表达 小鼠的血管系统,抑制VEGF可导致现存微血管结构退化,在临床前模型中 VEGF抑制剂*治疗1天: 腔管关闭,部分血管血流减少,内皮细胞凋亡,(A) 治疗前荧光检测可见肿瘤内血管生成 (B) 治疗1天后,腔管关闭,部分血管血流减少,1. Baluk, et al. Curr Opin Genet Dev 2005 2. Tong et al. 2004;64:3731-3736; 3. Inai, et al. Am J Pathol 2004; 4Erber, et al. FASEB J 2004,* VEGF抑制
8、剂: VEGF-Trap and AG013736,抑制VEGF可使存活的肿瘤血管系统正常化,在肿瘤中,VEGF的高水平可导致血管渗透性过高、组织间压增高,导致传 统抗肿瘤治疗疗效受限。 VEGF抑制可以降低血管渗透性和肿瘤组织间压,使残留肿瘤血管系统的细胞内间隙及空洞和芽生减少,周皮细胞连接更加紧密,血管形状更加规则。,(A)上皮肿瘤细胞(绿色)和内皮细胞(红色)可见于高度血管化肿瘤的横切面。 (B)在抗VEGF治疗6周后,可在肿瘤中观察到血管退化,坏死区域增加。 (C)中止抗VEGF治疗后3周,较大的高度血管化肿瘤区域已再次形成。箭头表示肿瘤内基质束的血管,抑制VEGF可抑制新血管形成,“
9、血管窗”模型中,肿瘤细胞植入和诱导缺血后的血管新生,植入后天数,1,6,9,植入前,对照组l,抗VEGF治疗,Osusky, et al. Angiogenesis 2004,精确靶向VEGF是主要的治疗策略,抑制VEGF的制剂包括1 抗VEGF 抗体 抗VEGF受体抗体 可溶性VEGFR 小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 能精确抑制VEGF的制剂仅抑制VEGF介导的通路而对“偏离目标”的通路没有作用24 靶向受体的制剂可能扰乱非VEGF介导的通路27,1. Hicklin, Ellis. J Clin Oncol 2005;23(5):101127; 2. Baka et al. Exp
10、ert Opin Ther Targets 2006;10(6):86776; 3. Presta et al. Cancer Res 199757:45939; 4. Jain et al. Nat Clin Pract Oncol 2006; 3:2440; 5. Morabito et al. Oncologist 2006;11(7)75364; 6. Kerbel. Science 2006; 312(5777):11715; 7. Verheul, Pinedo. Nat Rev 2007;7(6):47585,贝伐珠单抗:靶向精确抑制VEGF,Hicklin, Ellis. JC
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