单基因病.ppt
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1、1,Chapter 3 Mendelian Inheritance,单基因病,2,本章介绍主要内容: 遗传学基本定律 常染色体显性遗传 常染色体隐性遗传 X 连锁显性遗传 X 连锁隐性遗传 Y 连锁遗传,3,1. 遗传学基本术语,基因座( Locus ): 指一条染色体上的特定位置,每个遗传基因座上存在有特定的基因. 等位基因( Alleles ): 在同源染色体的同一基因座上的的基因. 复等位基因( MultipleAlleles ): 在群体中当一个基因座上的等位基因数目有三个或三个以上时就称为复等位基因.,IA IB i,4,纯合性/子:如果在同一个基因座上两个等位基因是相同的,称为纯合
2、性(Homozygous),这样的个体称为纯合子(Homozygotes) 杂合性/子:如果在同一个基因座上两个等位基因是不同的,称为杂合性(Heterozygous),这样的个体称为杂合子(Heterozygote),5,基因型(Genotype): 是个体的遗传结构或组成。由特定基因座上的等位基因构成。成对存在,分别来自父母。 AA Aa aa 表现型(Phonotype): 是基因型和环境因素相互作用所观察到的结果,能表现出来的遗传性状。,6,显性(dominant): 等位基因杂合状态下可决定性状的基因为显性基因,所决定的性状为显性性状。 隐性(recessive) 等位基因杂合状态下
3、不决定性状的基因为隐性基因,这一基因决定的性状是隐性的,基因为纯合子时 才表现出性状。,显性,隐性,7,2 . 遗传学 基本定律,分离律 自由组合律,连 锁 互 换 律,8,豌豆自花受粉,9,实验材料的选择-豌豆的性状,10,分离律,1、 实验,11,3 、 假说,假说: C中含有控制性状发育的遗传因子; 体细胞中遗传因子成对存在,如RR,rr; 生殖C成熟过程中,成对的Gene彼此分离,生殖C中只有成对中的一个; 受精后合子中又恢复成对状态。,12,4、验证 5、 结论,测交:F1与亲代双隐性杂交. R r X r r R r r R r r r 1 : 1,生物在形成生殖C时,成对的等位基
4、因彼此分离,分别进入不同的生殖C,称为分离律,即Mendal第一定律。,13,自由组合律,实验 : P 黄圆 x 绿皱 F1 黄圆 x 黄圆 F2 黄圆 黄皱 绿圆 绿皱 表现型 9 : 3 : 3 : 1 表现型比 4 : 2 : 2 : 1 基因型比 解释: YYRR x yyrr YyRr x YyRr,14,YR Yr yR yr,YR,Yr,yR,yr,YYRR,YYRr,YyRR,YyRr,YYRr,YYrr,YyRr,Yyrr,YyRr,YyRr,yyRR,yyRr,YyRr,Yyrr,yyRr,yyrr,解释: YYRR X yyrr YyRr X YyRr YR Yr yR
5、yr 配子,15,验证与结论,Yy Yr yR yr yr YyRr Yyrr yyRr yyrr 1 : 1 :1 : 1 黄园 黄皱 绿园 绿皱,生物在配子形成过程中,不同对的Gene独立行动,可分可合是随机组合的,称为Mendel第二定律,F1 YyRr X yyrr p,16,连锁与互换律 果蝇杂交实验-完全连锁,17,灰身长翅 (BBVV),灰身长翅 (BbVv) 50%,黑身残翅 (bbvv),黑身残翅 (bbvv) 50%,18,连 锁,连锁:位于一条染色体上邻近位置的Gene表现相伴随遗传的现象,称为连锁。 连锁群:位于同一条染色体上的GENE 彼此间必然是相互连锁的,构成一个
6、连锁群(linkage group),19,果蝇杂交实验- 不完全连锁互换,20,灰身长翅 (BbVv) 42%,黑身残翅 (bbvv) 42%,灰身残翅 (bbvv) 8%,黑身长翅 (bbvv) 8%,21,实验:灰长 B b X b b V v v v 雌性 雄性 B b B b V v v V B b b b B b b b b V v v v v v V v v 灰长 黑残 灰残 黑长 41.5 41.5 8.5 8.5 83% 亲本型 17% 交换型 分析: B V 和 b v 之间发生了互换,形成了新的连锁关系, 叫不完全连锁,既互换。,22,结论: 在生殖细胞形成时,位于同一条
7、染色体上的基因彼此连锁在一起传递的规律称为连锁律;同源染色体上的两对等位基因之间的交换现象称为互换。 互换率:等位基因之间发生交换的频率。 与等位基因之间的距离有关。 距离大 互换 ;距离小 互换 1%互换率=1cM,23,单基因病遗传病 是受一对等位基因控制, 其突变引起的疾病。 它是以简单形式遗传,与孟德尔以豌豆为实验材料所描述的特征相似或相同,所以称为孟德尔遗传病。,24,目前,孟德尔方式遗传的人类表现型超过5000种,大约4000种与人类有关,约600种已经证明有一种或几种疾病由突变引起的。 一半以上是AD性状, 36%是AR性状, 约10%为X连锁遗传。,25,常染色体疾病: 如编码
8、疾病的基因位于22对常染色体上或者位于 与性别无关的染色体上,称为常染色体疾病。 X连锁遗传病: 如编码的突变基因位于X染色体上,称为X连锁遗传病。 显性遗传: 杂合子时能够表达性状的称为显性遗传。 隐性遗传: 只有个体 突变的等位基因纯合时才能表现临床症状(或者是两个不同的突变等位基因的复合杂合子),26,大多数孟德尔性状的遗传方式是 通过观察家系形式表达,系谱一词来源法语:“pied de grme”。英文pidgree。 先证者( Proband ): 家系中第一个被确诊的患者。,27,Symbols,MALE, UNAFFECTED FEMALE, AFFECTED MALE, DEC
9、EASED MATING CONSANGUINEOUS MATING THREEMALES, TWO FEMALES THREEINDIVIDUALS, SEX NOT SPECIFIED,MALE, HETEROZYGOUS FOR AUTOSOMAL RECESSIVE TRAIT FEMALE, HETEROZYGOUS FOR X-LINKED RECESSIVE DIZYGOTIC(NON-IDENTICAL) TWINS MONOZYGOTIC(IDENTICAL) TWINS SPONTANEOUS ABORTION(MISCARRIAGE) STILLBIRTH PREGNAN
10、CY,28,一.常染色体显性遗传 (Autosomal dominant inheritance AD),概念:致病基因位于常染色体上(122),伴随常染色体的传递而遗传,其致病基因是显性的,称为AD。,29,Autosomal Dominant Inheritance,30,1,2,I,II,III,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,男女发病几率均等; 连续遗传,均为杂合子发病; 同胞发病近1/2 ,双亲之一为患者;,一例A型短指症系谱,31,AD的特点:,分析系谱的三要素: 首先,确定遗传方式; 其二,说明判断根据;
11、 第三,写出先症者及父母的基因型。 1)连续遗传或垂直传递; 2)双亲之一受累,子代1/2可能发病,男女发病均等; 3)双亲无病后代则不发病。 除A型短指症外,常见的AD还有遗传性结肠癌,多囊肾病,进行性舞蹈病和多发性神经纤维瘤,家族性高胆固醇血症等。,32,二、常染色体显性遗传的不同类型,1 、完全显性: 杂合子(Aa)和纯合子(AA)患者在表型上无差别 2 、不完全显性 3 、共显性 4、不规则显性 5 、延迟显性 6 、早现遗传 7 、从性遗传和限性遗传,33,(一)、不完全显性/半显性 杂合子的表型介于纯合显性和纯合隐性之间。 家族性高胆固醇血症是AD,特点为血中胆固醇含量增高。多为杂
12、合子发病。 正 常:150250 mg/dl 杂合子:300600 mg/dl 1/500 ,4060岁,冠心病。 纯合子:6001200 mg/dl 1/000 000 ,2030岁,死于 心肌梗死或猝死。,34,家族性高胆固醇血症家系,35,(二) 共显性问题,共显性遗传:一对常染色体上的等位基因彼此之间无显性和隐性的区别,在杂合状态时两种基因都能表达,分别独立地产生各自的基因产物,这种遗传方式称为共显性遗传(co-dominant inheritance) 如人类的ABO血型系统呈共显性遗传,受控于3个等位基因复等位基因 复等位基因:在一个群体中,一个特定的基因座位上有三种或三种以上的基
13、因。 但是每一个体只能拥有其中的任何两个等位基因. ABO血型系统的复等位基因:IA IB i,36,IA 、IB对i为显性, IA 、IB为共显性 ABO血型 IA IA和IAi 决定A抗原 A型血 IB IB和IBi 决定B抗原 B型血 ii 决定H物质 O型血 IA IB 决定A、B抗原 AB型血 根据双亲的血型可以估计后代的血型,例如: B ? O,37,38,(三)不规则显性,杂合子个体在不同内外环境作用下可以表现出相应的表型,也可以不表达相应的表型,而且表现的程度也可以不同,这种显性的传递方式有些不规则,称为不规则显性。 患儿的亲代可能是外显率降低的原因 代表疾病:遗传性红斑性肢痛
14、病 Marfan综合征 神经纤维瘤I型,39,外显率(penetrance): 是指在一个群体中带有某一致病基因的个体表现出相应表现型的比例。 一般用百分率(%)表示。 杂合子个体100%表现出相应的表现型,为完全外显.低于100%的外显率,称外显不全。 不全外显中,外显率高的可达7080%,低者仅为2030%。 对一个个体来讲外显率表现为“全和无”现象。 杂合子个体不表现出相应的疾病,该个体为未外显。出现隔代遗传现象。,40,定义外显率是通过肯定基因携带者(杂合子)突变等位基因表达表现型比例确定的。 例如: 红斑性肢痛病 外显率9/10-90%,未外显,41,不规则显性的另一原因是表现度不一
15、致。 表现度(variable expressivity):是指致病基因在不同的个体表达程度的不同,指患病严重程度而言。 其原因是由于基因组中其他基因对致病主基因的修饰作用所产生的影响。 遗传背景:基因组中决定表型的主基因之外的其他基因。 修饰基因(modifier gene):是对一些主基因的表型效应产生加强或减弱作用的基因。携带不同修饰基因的个体的发病情况不同。 例如:Marfan综合征,神经纤维瘤I型。,42,Marfan Syndrome,身材瘦高, 皮下脂肪少,指细长,晶状体向上半脱位,43,Marfan Syndrome,指趾细长 (蜘蛛脚样),左心房、左心室、右心房明显扩大,44
16、,Marfan综合征17岁男孩,原纤蛋白基因突变,45,(四)延迟显性,常染色体显性疾病,在生命早期并不表达,而到一定年龄后期才表现出的疾病,称为延迟显性。 例如:遗传性多囊肾,肾脏带有许多囊肿,双侧肿大,血尿,高血压,腹痛和进行性的肾衰竭。许多病通常在40岁或更晚才发病,肾脏囊肿的症状通过超声和放射学的技术检测,通常在20 岁以后才能检查到。 例如:进行性舞蹈病(Huntington),进行性精神丧失(痴呆),发病平均年龄为35 岁。发病前将致病基因传给后代,容许致病基因在群体中传递。,46,多 囊 肾 病, 临床特征 双侧肾肿大 血尿 高血压 腹痛 进行性肾衰竭,40岁以后出现临床症状,但
17、20多岁可检测到肾脏特征性囊肿。,47,Huntington Disease,进行性神经病变 进行性不自主的舞蹈样运动 可合并肌强直,48,Huntington舞蹈病, 平均发病年龄:35岁 致病基因IT15 基因定位:4p16.3 基因5端有(CAG)三核苷酸重复 正常人934次 患者37100次,49,Huntington舞蹈病,特殊现象:,若致病基因从父亲传来,发病年龄小,多在20岁之前发病且病情重。,若致病基因从母亲传来,发病年龄大,多在40岁以后前发病且病情轻。,50,遗 传 印 记,由于基因来自父方或母方而产生不同表型的现象称为遗传印记(genetic imprinting)。,1
18、5q11-13缺失,来自父方时表现为Prader-Willi综合征,来自母方时表现为Angelman综合征,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象(如DNA甲基化),51,(五) 早现遗传 ( Anticipation Genetic ),一些遗传病表现出连续世代传递过程中其发病年龄一代比一代提早,且病情逐渐加重,这种现象称为早现遗传。 代表疾病:强直性肌营养不良 Huntington舞蹈病 脆性X染色体综合征 脊髓小脑共济失调,52,强直性肌营养不良患者 上睑下垂,面部消瘦,下颌和胸锁乳突肌消瘦,肌无力,轻度智力低下,53,肌强直基因分析表明,在基因3端非翻译区存在三核苷酸(G
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