新药理 抗肿瘤药研究与开发-本.ppt
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1、抗肿瘤药物新药研究,药理学教研室,讲课内容,抗肿瘤药物治疗与发展 抗肿瘤药物研究方法 体内法 体外法 抗肿瘤药物机制研究 新靶点抗肿瘤药研究 抗肿瘤新药研究的实验设计,抗肿瘤药物治疗与发展,恶性肿瘤,仍为第一位致死疾病,WHO发表了全球癌症报告2014,2012年全球有1400万新癌症病例,死亡人数达820万。中国每年新增病例为350万,死亡人数为250万 中国新增癌症病例高居第一位。患病人数为约200/10万(但低于发达国家)。,每6小时有一名病人诊断为癌症患者。,2月4日是“世界癌症日”,抗肿瘤药物治疗与发展,肿瘤是机体在各种致瘤因素的作用下,局部组织的细胞在基因水平上失去对其生长的正常调
2、控,导致克隆性异常增生或凋亡不足而形成的新生物,这种新生物往往形成局部肿块。,致瘤因素 基因突变 细胞突变 肿瘤,良性肿瘤增殖慢、不转移、易根治、死亡率低 恶性肿瘤增殖快、易转移、难根治、死亡率高,恶性肿瘤根据其组织来源不同可分为三类: 癌:由上皮组织引起的恶性肿瘤统称为癌。 肉瘤: 由中胚组织引起的恶性肿瘤统称为肉癌。 母细胞瘤:其他的恶性肿癌则称为母细胞瘤。,治疗方法:术疗、放疗、化疗(抗肿瘤药治疗)。,化疗是利用化学药物杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞的生长繁殖和促进肿瘤细胞的分化的一种治疗方式,它是一种全身性治疗手段,原发灶、转移灶和亚临床转移灶均有治疗作用。,抗肿瘤药物治疗与发展,近代肿瘤
3、化疗学始于20世纪40年代。 偶然发现 (氮 芥 类) 寻找抗癌药的途径 随机筛选 (亚硝基脲类) 推理设计 (抗代谢药物),抗肿瘤药物治疗与发展,50年代通过动物筛选化疗药物发现了5-FU、MTX、CTX等,化疗学有了发展。 60年代认识到肿瘤细胞动力学及化疗药药代动力学的重要性。大部分目前所用的抗癌药已发现。急淋、睾丸癌等可化疗治愈。 70年代形成肿瘤内科学,更多肿瘤有了比较成熟的化疗方案。,抗肿瘤药物治疗与发展,抗肿瘤药物治疗与发展,80年代研究以生物反应修饰剂等药物来提高化疗疗效,探索抗药性产生的原因,5%肿瘤患者可治愈。 90年代新抗癌药进入临床,多药耐药基因发现,生物治疗,基因治疗
4、,辅助治疗改善等,疗效进一步提高。 目前发展靶向治疗,肿瘤免疫治疗,提高特异性疗效,减少副作用。,氮芥类 乙撑亚胺类 生物烷化剂 亚硝基脲类 (按化学) 甲磺酸酯及多元醇类 金属铂类配合物 嘧啶拮抗剂 分 类1 抗代谢药物 嘌呤拮抗剂 (混和) (按作用机理) 叶酸拮抗剂 抗肿瘤抗生素 其它类 植物药有效成份 (按来源),抗肿瘤药物治疗与发展药物分类,直接作用DNA的药物,干扰DNA合成的药物:,抗有丝分裂的药物: 高等植物提取的天然产物 (有丝分裂抑制剂) 及其衍生物,烷化剂 金属铂类 抗生素类 作用DNA拓扑异构酶的药物,抗代谢药物,分 类2 (作用原理),抗肿瘤药物治疗与发展药物分类,抗
5、肿瘤药物治疗与发展新分类,1、细胞毒类抗肿瘤药 2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 3、肿瘤新生血管生成抑制药物 4、肿瘤耐药逆转剂 5、细胞分化诱导剂 6、基因调节药物 7、单克隆抗体药物,抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药,1、细胞毒类抗肿瘤药 1)拓扑异构酶抑制剂: 喜树碱类化合物 2)胸苷酸合成酶抑制剂: 培美曲塞 3)铂类抗肿瘤药物: 顺铂和奥沙利铂,抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药,2、以细胞信号转导分子为靶点的抗肿瘤药物 1)蛋白酪氨激酶(PTK)抑制剂:依马替尼 2)表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂: 吉非替尼 3)法尼基转移酶抑制剂: 替匹法尼,抗肿瘤药物治疗与发
6、展抗肿瘤新药,3. 肿瘤新生血管生成抑制药物 原理:原发肿瘤的生长和转移是依赖于新生血管生成的,开发和研究能够破坏或抑制血管生成、有效地抑制肿瘤生长和转移的药物(称为TA 抑制剂),是新型抗肿瘤药物研究的活跃领域之一。 代表药物:angiostatin和endostatin Avastin,抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药,4. 肿瘤耐药逆转剂 代表药物: 钙拮抗药(维拉帕米及其衍生物) 钙调蛋白拮抗药(包括氯丙嗪等吩噻嗪类衍生物) 环孢素类(及其衍生物PSC833,SDZ280-466等) 抗雌激素类化合物(他莫昔芬)等。,抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药,5. 细胞分化诱导剂 原理:通过诱导肿
7、瘤细胞凋亡达到肿瘤缩小、消退的目的已成为当今肿瘤治疗的研究热点。促进恶性细胞向成熟分化的抗癌药物称分化诱导剂。 代表药物:维A酸类化合物 咪唑衍生物利阿唑,维A酸类化合物维甲酸类化合物(Retinoic acids)在调控细胞生长、分化、凋亡等生命活动中起重要作用。其在体内的生理活性代谢产物包括全反式维甲酸(ATRA)、13-顺维甲酸(13-cis-RA)和9-顺维甲酸(9-cis-RA),它们可通过核维甲酸受体(RAR)结合于DNA应答元件,从而调节靶基因的转录。,抗肿瘤药物治疗与发展抗肿瘤新药,6. 基因调节药物,1)反义药物: 反义寡核苷酸药物(AODNs) 2)Decoy核酸:双链寡聚
8、核酸 3)RNA干扰: (RNAinterference,RNAi)是将与mRNA对应的正义RNA和反义RNA组成的双链RNA(dsRNA)导入细胞,导致其相应的基因沉默。这种转录后基因沉默机制被称为RNA干扰(RNAi)。,反义寡核苷酸药物(AODNs),反义药物又称反义寡核苷酸药物(AODNs) ,是指人工合成长度为1030个碱 基的DNA分子及其类似物。根据核苷酸杂交原理,反义药物能与特定的 基因杂交,在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。,反义药物又称反义寡核苷酸药物(AODNs) ,是指人工合成长度为1030个碱 基的DNA分子及其类似物。根据核苷酸杂交原理,反义药物能与特定的 基因
9、杂交,在基因水平上干扰致病蛋白质的产生过程。 AODNs 可以与其靶RNA链互补结合,形成RNA-DNA杂交双链。形成的杂交双链可以被RNA酶H识别并消化RNA链,由此释放出的 AODN可以继续与靶RNA链结合,最终导致编码基因沉默。由此可推RNA酶H过多表达可增强各种AODNs效应,反之RNA酶H受抑则降低其作用。有些AODNs 并不能激活RNA酶H,相反与翻译元件竞争空间因此可抑制RNA翻译。另外,AODNs 如果和mRNA结合可作用于内含子外显子接合处以中断其拼接过程。AODNs还可以占领校正RNA细胞内定位的蛋白RNA作用序列,从而扰乱RNA运输 药物:Vitravene,a、反义药物
10、,抗肿瘤药物治疗与发展药物分类,7、单克隆抗体药物: 代表药物:曲妥珠单抗(trastuzumab, Herceptin ) 单克隆抗体(单抗)药物就是通过淋巴细胞杂交瘤技术或基因工程技术制备的抗体。 治疗肿瘤的优越性: (1)单抗药物对肿瘤细胞的选择性杀伤作用 (2)单抗药物具有更高的疗效 (3)单抗药物对肿瘤相关靶点的特异性作用 将抗体与化学药物、酶、放射性核素、毒素和生物诱导剂等耦联后直接杀伤肿瘤或者利用抗体促进肿瘤细胞凋亡和抑制肿瘤血管生成,用于肿瘤,病毒感染,心血管疾病等方面。,抗肿瘤新药发现,Mathematical model,Cell Biology,Target select
11、ion,Drug design,(Pre)clinical testing,抗肿瘤新药研究策略,药物药效发现,作用部位,作用机制,药 物 靶 点,药物结合,新药发现,多靶点机制,药效作用,新药发现,抗肿瘤药物研究方法,抗肿瘤药物研究方法,动物肿瘤体内筛选法 肿瘤细胞体外筛选法 抗肿瘤药作用机制研究方法 抗肿瘤药耐药性实验方法 肿瘤细胞凋亡的实验法 抗肿瘤血管生成的实验法,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用) 诱发性动物肿瘤实验法 自发性动物肿瘤实验法,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用,确定用何种动物 确定用何种肿瘤模型 确定给药设计、分组 确定药物剂量、给药途径
12、确定药效学观察指标 一般指标 肿瘤评价指标 血液生化指标,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用) 动物的选择,选用解剖生理特点符合实验目的要求的实验动物做试验,是保证试验成功的关键。实验动物具有的某些解剖生理特点,为实验所要观察的器官或组织等提供了很多便利条件。,在抗肿瘤研究的动物实验中,最常用的动物是小鼠。,常用小鼠品系,1. BALB/c-nu/nu 2. NOD-SCID 3. BALB/c 4. C57BL/6J 5. DBA/2 6. ICR 7. NIH 8. KM,常用小鼠品系 近交系,C57BL/6,BALB/c,DBA,129,C3H,突变系小鼠,SCID小鼠,裸
13、小鼠,封闭群小鼠,KM,NIH,昆明小鼠,长爪沙鼠(蒙古沙土鼠),早期荷瘤昆明种小鼠 中期荷瘤小鼠,中晚期荷瘤小鼠 中晚期荷瘤小鼠 晚期荷瘤小鼠,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用) 动物的选择 肿瘤的移植,接种一定数量的肿瘤细胞(皮下、腹腔、静脉、颅内等),或无细胞滤液(病毒性肿瘤)于动物体内。 优点:1.使一群动物在几乎相同的时间内患同样的肿瘤,其成功率接近100。 2.肿瘤形态、生长率、对药物的敏感性、死亡时间等非常相近,个体差异较小。 3.对宿主的影响也类似,易于客观判断疗效, 易于人为操作及施加干扰因素 4.可以同种或同品系动物中连续移植,长期保留供试验之用,试验周期一
14、般较短,动物移植性肿瘤模型 -作为药物筛选的模型非常合适,全世界保种的瘤株有500种以上 常用于筛选及药效学试验的大概只有40种左右 其中大多数是小鼠肿瘤,少数为大鼠或仓鼠的肿瘤 如:小鼠白血病P388和L1210(宿主为DBA/2小鼠),Lewis肺癌及B16黑色素瘤(宿主为C57BLC/6小鼠)、结肠癌Colon26、Colon38(宿主为BALB/c小鼠)以及Erlish腹水癌、肉瘤180(S180)、白血病L5170、Friend白血病、腺癌755、Ridaway骨肉瘤、小鼠肝癌2HAC、肉瘤37、脑瘤22、小鼠宫颈癌、白血病615以及大鼠的肿瘤W256、吉田肉瘤等。,动物移植性肿瘤模
15、型,可移植肿瘤的基本条件是: (1)能准确重现所移植的肿瘤; (2)有足够的体积和荷瘤时间供研究者使用; (3)便于推广应用。 缺点: 1.这类肿瘤生长速度快,增殖比率高,体积倍增时间短,这些都是与人体肿瘤的显著不同点,特别是与人的实体瘤差别更大。许多国家筛抗癌药物中选用移植瘤株经常改变,主要原因可能也与此有关。 2.不能用于病因学、癌前病变和癌变的研究。,动物移植性肿瘤模型,动物实验中心 清洁级准备室,清洁级走廊 小鼠饲养室,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用) 动物的选择 肿瘤的移植 移植性动物肿瘤的质量鉴定 待筛样品的制备,待筛样品的制备,合成药的制备 抗菌药滤液的制备 中
16、草药样品的制备,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用) 动物的选择 肿瘤的移植 移植性动物肿瘤的质量鉴定 待筛样品的制备 待筛药物的给药途径 剂量的选择及分组动物的确定,剂量的选择及分组动物的确定,对照组鼠数试验组鼠数组数,动物肿瘤体内筛选法,动物移植性肿瘤实验法(最通用) 动物的选择 肿瘤的移植 移植性动物肿瘤的质量鉴定 待筛样品的制备 待筛药物的给药途径 剂量的选择及分组动物的确定 疗效评价,疗效评价,实体瘤疗效评价 瘤重抑制率T/C100% 或瘤重抑制率(1-T/C)100% (T:给药组平均瘤重;C:对照组平均瘤重),Human lung cancer NCI-H460 x
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