甲亢新进展(1).ppt
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1、Graves病 甲亢,Follicles: the Functional Units of the Thyroid Gland,Follicles Are the Sites Where Key Thyroid Elements Function: Thyroglobulin (Tg) Tyrosine Iodine Thyroxine (T4) Triiodotyrosine (T3),甲状腺功能亢进症:,病因 Graves (最常见,占所有甲亢的85% ) 多结节性甲状腺肿伴甲亢(毒性多结节性甲状腺肿) 甲状腺自主高功能腺瘤(Plummer disease) 碘甲亢 垂体性甲亢 HCG相关
2、性甲亢,发病率 可发生于任何年龄,多见于30-50岁女性 国外的研究 0.4-0.9/1000/年 我国的研究 女性的发病率约为2-3/1000/年,Graves病,又称毒性弥漫性甲状腺肿 器官特异性自身免疫性病 临床表现:甲状腺肿大、高代谢症候群、突眼、胫前粘液性水肿 女性高发,女性:男性= 4 6:1,Graves 病的病因,* GD的病因目前尚不明确,其发病的家族性提示遗传易感性在其发病中起相当大的作用,同卵双生子中相继发生GD者约占30%。 * 目前认为多种遗传因素与GD的发病相关。 GD的易感基因主要包括人类白细胞抗原(如HLA-B8、DR3、DQA1*0501、HLA-Bw46等)
3、、CTLA-4基因和其他一些与GD特征性相关的基因(如GD-1, -2, 和-3)。 * 某些环境因素对GD的发病也起一定的作用,被视为GD的危险因素,如细菌感染(肠耶森杆菌,Yersinia enterocolitica )、精神刺激、雌激素、妊娠与分娩、某些X染色体基因等。 * 目前公认GD的发生与自身免疫有关。 TSH受体抗体(TRAb)与TSH受体结合而产生类似于TSH生物学效应是导致GD时甲状腺激素合成和分泌增加、甲状腺细胞增生的主要原因。,甲状腺自身抗体,TRAb (TSH受体抗体)又称TBII 包括: *TSAb (TSH受体刺激抗体) TSAb与TSH受体结合产生类似TSH的生
4、物效 应,是GD直接的致病原因 *TSBAb (TSH受体阻断抗体) TSBAb与TSH受体结合后则阻断TSH与受体的结合,抑制甲状腺增生和甲状腺激素的产生,引起甲减,IFN a,T 细胞,B 细胞,抗体(TRAb),Graves甲亢,病毒,pDC,甲状腺细胞 MHC/TSHR (类抗原递呈),甲状腺细胞,调 控 机 制,Treg,调 控 机 制,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群 弥漫性甲状腺肿大 甲亢眼症 浸润性皮肤病变,临床表现,甲状腺激素分泌过多症候群 -能量代谢:怕热、多汗、皮肤潮湿、低热、体重减轻、IGT、DM、TC降低 -神经系统:多言多动、焦躁易怒、失眠不安、思想不集中、幻想、
5、手舌振颤 -心血管系统:心悸、心动过速、心律失常、S1亢进、心脏扩大、脉压增大 -内分泌系统:交感兴奋 消化系统:多食消瘦、排便次数增多 -肌肉和骨骼系统:肌无力、肌萎缩、周期性麻痹、骨质疏松、增生性骨膜下骨炎 -生殖系统:月经减少、阳痿、男性乳房发育 -造血系统:淋巴、单核细胞增多、白细胞总数减少、贫血、血小板减少,临床表现,体征 *甲状腺: Graves甲亢:弥漫性肿大,质软或韧,无压痛,甲状腺上下极可触及震颤闻及血管杂音 结节性甲状腺肿伴甲亢-多结节 自主高功能腺瘤-单结节,甲亢眼症,单纯性突眼(非浸润性突眼) 1.轻度突眼:突眼度不超过18毫米; 2.Stellwag征:瞬目减少,炯炯
6、发亮; 3.上睑挛缩, 眼裂增宽; 4.von Graefe征:(上睑挛缩症) 5.Joffroy征:(症皱额减退症) 6.Mobius征:(辐辏无能症) Graves眶病(浸润性眼征 ) 1.症状:眼内异物感、胀痛、畏光、流泪、复视、斜视、视力下降 2.眼球显著突出,突眼度多超过18毫米 二侧多不对,少数患者仅有单侧突眼 3.眼睑肿胀,结膜充血水肿 4.眼球活动受限,严重者眼球固定 5.眼睑闭合不全,见于50的病例,与病程、甲亢严重程度无关,浸润性皮肤病变,多见于胫前、足背 皮肤厚而硬,酷似橘皮,实验室诊断,TT3 、 FT3、TT4 、 FT4升高, s-TSH下降,一般0.1mIU/L
7、甲状腺吸碘率升高,高峰提前 TRAb阳性 其他: TRH 兴奋试验 T3 抑制试验 影像学检查,实验室诊断,TBG(甲状腺素结合球蛋白) TBG+T3结合型T3 TBG+T4结合型T4 FT3(游离型T3) 0.3 TT3结合型T3 99.7 FT4(游离型T4) 0.02 TT4结合型T4 99.98,鉴别诊断,TRAb Graves甲亢 T3,T4合成 桥本,亚甲炎 T3,T4释放,治 疗,一般治疗 绝对忌碘: 海产品,盐,碘酒,药物(如善存,胺碘酮) 注意休息、避免感染 补充足够热量和营养、糖、蛋白质和B族维生素 失眠较重者可给镇静安眠剂 心悸明显者给受体阻滞剂,治 疗,抗甲状腺药物等
8、手术 131I,Vaidya et al Clin Endocrinol 2008,ATD治疗是欧洲与亚洲的首选治疗,治 疗,适应症: 病情轻 甲状腺轻中度肿大 年龄在20岁以下 妊娠甲亢 年老体弱或合并严重心、肝、肾疾病不能耐受手术者,*反指症: 对药物过敏 甲状腺特别肿大 难以长期服药或随访 腺瘤引起的甲亢 哺乳妇女,抗甲状腺药物(ATD),*剂量、疗程分3个阶段: 控制阶段 减量阶段 维持阶段,ATD,目前临床应用的主要药物包括: 甲巯咪唑(MMI,他巴唑) 卡比马唑(CMZ,甲亢平) 丙基硫氧嘧啶(PTU) 英文文献多称为thionamide(硫酰胺),ATD的作用机制: 作用于甲状腺
9、过氧化物酶(TPO)抑制碘的氧化,干扰碘化甲腺酪氨酸的偶联 PTU可以通过抑制外周组织中的I型脱碘酶的活性,从而使外周组织中T4转化为T3减少 可抑制甲状腺内细胞因子的产生 改变甲状腺球蛋白的构像,使其不易碘化和裂解 抑制甲状腺滤泡上皮细胞的功能和生长,ATD治疗的作用机制,抑制甲状腺素合成(碘化过程) 抑制T4向T3转化(PTU600mg/d) 免疫调节作用 降低TRAB、细胞间黏附分子-1、IL-2和IL-6受体 诱导甲状腺内淋巴细胞凋亡,减少活化的T淋巴细胞 增加抑制性T淋巴细胞, 减少辅助性T淋巴细胞、自然杀伤细胞 减少HLA II类抗原表达,ATD的不良反应,ATD不良反应总的发生率
10、约1-5%,他巴唑和PTU均可引起,低剂量他巴唑几乎不引起不良反应,而PTU在任何剂量都可引起。 轻微不良反应包括: 皮疹、风疹、瘙痒、关节痛、发热、胃肠道反应、白细胞减少等,多数为一过性,有时无需停药。 应注意甲亢本身也能造成白细胞减少,所以开始药物治疗前应作血常规检查,以区分白细胞减少是由于甲亢本身引起或是由ATD引起。 严重不良反应包括 粒细胞缺乏症 药物性肝损害 ANCA (抗中性粒细胞胞桨抗体)阳性小血管炎 剥脱性皮炎,粒细胞缺乏症,发生率为0.2%-0.5%,是最严重的不良反应,PTU和MMI均能引发,但MMI用量低于10mg/日时很少发生。 一般于治疗的前3个月内出现,表现为咽痛
11、、发热、感染等 白细胞3109/L,中性粒细胞1.5109/L应立即停药,加用广谱抗生素、糖皮质激素和集落细胞刺激因子(G-CSF),ATD致肝损,发生率低于0.5%,机制不清,多由PTU引起。 ATD引起的肝损害多见于用药后3个月内据报道最早可在服药1天内发生最长者可在1年后发生 PTU肝损害为变态反应性肝炎伴肝细胞损伤。活检显示以不同程度的肝细胞坏死为主 主要表现为转氨酶升高 他巴唑肝损害以肝内淤胆为主。活检显示肝细胞结构得到保留,有小管内胆汁淤积和轻度门静脉周围炎症 主要表现为胆红素升高,ANCA阳性小血管炎,ANCA(抗中性粒细胞胞桨抗体)阳性的自身免疫性小血管炎,多见于应用PTU的患
12、者。可累及皮肤或全身,表现为紫癜、风疹、发热、肌肉关节疼痛等症状,肾脏损害常见。 PTU引起的ANCA相关小血管炎是多克隆免疫反应引起的自身免疫性疾病 应立即停用ATD,采用抗组胺药、非甾体类消炎药、糖皮质激素治疗,硫脲类药物的的药理 MMI PTU 与血清蛋白结合 很少 80%-90% 血清半衰期 4-6小时 1-2小时 药物代谢 肝病 减少 正常 肾病 正常 正常 胎盘通过 多 少 乳汁浓度 高 低,*临床上MMI可以一天单次服用,而PTU需要一天分三次服用。 *PTU可抑制外周T4转化为T3,且不易透过胎盘,所以主张严重甲亢、甲亢危象、妊娠期及哺乳期甲亢选用PTU治疗。,MMZ vs P
13、TU,Nakamura et al JCEM 2007,MMZ 在生化方面的优越性 -大部分研究使用PTU的剂量属于亚治疗量 MMZ副作用少 -PTU导致的血管炎, +ANCA MMZ依从性好 -单日剂量,赛治 :一次给药,持续24 小时有效,赛治在甲状腺内药物浓度仅与每日剂量有关,与投药间期或最后一次服药的时间无关 赛治在甲状腺内有效药物浓度持续20-24h,赛治甲状腺内药代动力学,PTU相关的急性肝衰竭,对服用PTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能,甲亢本身可以导致轻度肝功异常 服用PTU者,30%患者有血清转氨酶一过性升高,
14、4%可以升高到3倍以上 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍,且经1周复查不见好转者,需要停用PTU,PTU相关的急性肝衰竭,致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mg 发生时间在服用PTU后的6450天,平均120天 儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人,大约1/1000 肝脏衰竭的预后:FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭,9例死亡,5例接受肝移植;12例儿童PTU相关 的肝衰竭,3例死亡,6例接受肝移植,赛治肝功能安全性显著优于PTU,Hirotoshi Nakamura, Jaeduk Yoshimura Noh, Koichi Itoh, et al. The
15、Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 92(6):21572162.,FDA对医护专业人员的建议如下: PTU可以在如下情况使用:治疗Graves病或者多结节性毒性甲状腺肿造成的甲状腺功能亢进症,不能耐受甲巯咪唑且拟行甲状腺外科手术或者放射性碘治疗患者的甲亢症状 因为观察到在怀孕早期使用赛治会造成胎儿畸形,所以PTU可以作为怀孕前3个月或者怀孕期间的药物选择。 除非其治疗方案不适用,PTU不推荐用于儿童患者 。,MMI和PTU的比较,任何一个选择ATD治疗GD的患者均可应用MMI。三种情况下不选择MMI:妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MM
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