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1、第四军医大学西京消化病医院,死 亡 人 数 依 然 不 减 发 病 机 制 依 然 不 清 早 期 诊 断 依 然 不 佳 晚 期 疗 效 依 然 不 好,80 60 40 20 0,胃癌死亡人数(万/年),中国,全球,胃癌的发病率和死亡率居恶性肿瘤的第 2 位,44%,环境 因素,遗传 因素,促癌 基因,抑癌基因,细胞恶 性转化,多因素,多基因,发病原因不清,早 期 诊 断 困 难,90%以上为中晚期,I,II,III,IV,五年生存率(),19781980 (1 TYP),two,肠上皮化生 不典型增生,肿瘤标志,不理想,CEA AFP CA50 CA125 B724 CA199 LewX
2、 LewY Tn T S-Tn ,癌变,中华医学杂志 ?,19811983 (2 TYP),19841986 (3 TYP),Gastroenterology 1986,胃癌细胞系 新鲜癌组织 转移淋巴结,抗体,MGAgs,MG7Ag MGb1Ag MGb2Ag MGc1Ag MGd1Ag MGr1Ag,The nature and immunohistochemical reactivity,MGa-5 MGa-7 MGa-9 MGa-11 MGb-1 MGb-2 MGc-1 MGd-1 MGe-1 MGe-2 MGg-1 MGg-2,IgG1 IgG1 IgG2 IgG1 IgG1 IgG
3、1 IgG1 IgG1 IgG1 IgM IgG1 IgG1,28.6 66.7 72.6 36.0 68.8 42.0 50.0 70.0 20.0 46.7 44.8 67.6,16.7 25.0 25.0 0 16.7 0 9.1 0 0 40.9 20.5 32.3,25.0 22.2 30.0 16.7 0 14.3 0 0 0 55.6 0 13.0,mAb,Ig,Positive immunohistochemical reaction (% of cases),Gastric cancer,Colonic cancer,Esophageal cancer,Hepatic can
4、cer,Pancreatic cancer,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0,subclass,of MG series monoclonal antibodies,Proteomics 8:2220-9 2008 IF5.479,Cancer Lett 274:250-8 2009 IF3.398,Identification of a novel specific antigen MG7Ag in gastric cancer,免疫组织化学诊断 免疫细胞化学诊断 放射免疫显像诊断,Histopathology 1988 Int
5、J Clin Prac 2002,19871989 (4 TYP),不典型增生(90例),随访10-78月,阳性29例,MG7染色,31%癌变,阴性61例,未见癌变,Int J Clin Pract 56:169-72 2002,Cancer Lett 274:250-8 2009,MG7Ag +,MG7Ag +,病理切片,早期胃癌,Immunofluorescent diagnosis of cancer cells in malignant ascitic fluid or Pleural effusion,Methods,Cases,Positive cases,%,Immunoflou
6、rescent examination,76,69,90.7,Conventional cytological examination,76,59,77.6,(P0.05),Radioimmunoimaging of tumor in vivo,The satisfactory imaging results were obtained in 73.7% of patients with gastric cancer(74/101). Metastatic tumor in liver, pancreas and supraclavicular lymph node could also be
7、 detected.,RII of patients with Gastric Cancer,131I-McAb,Positive rate(%),MG7F(ab)2 87.5(7/8),MG7IgG 75.9(22/29),MGd1 44.4(4/9),MGb2 50.0(2/4),MG11 0(0/7),MG7+MGd1 100(3/3),Immuno-PCR,Cancer 2000 Clinical Chemistry 2000,19901992 (5 TYP),现有的血清诊断方法,不同方法胃癌检出率,EIA,RIA,IRMA,胃癌检出率低的原因,胃癌抗原,胃腔 95%,血液 5%,分解
8、、代谢、破坏,?,IF,EIA,RIA,敏感性最高 已发表论文25,000篇 获诺贝尔奖 只能用来检测核酸,免疫PCR的构思,pXJ 19,pXJ 19,MG7 -p XJ 19,嵌合分子的构建模型,IPCR对良恶性胃病的检测结果,例数 阳性 胃 癌 198 164 82.8 溃 疡 病 78 6 7.7 慢性胃炎 118 7 5.9 献 血 员 236 2 0.8,IPCR对其它肿瘤的检测结果,病 种 例数 阳性 胃 癌 198 164 82.8 结肠癌 90 40 44.4 食管癌 86 15 17.4 卵巢癌 45 1 2.2 肺 癌 66 4 6.1 肝 癌 84 0 0 子宫癌 27
9、 0 0,IPCR检测MG7 Ag与其它抗原的比较,标志物 胃癌(86) 良性病变(83) CEA 29 33.7 10 12.0 CA50 24 27.9 6 7.2 CA19-9 33 38.4 6 7.2 TAG-72 39 45.3 7 8.4 MG7 Ag-IPCR 70 81.4 7 8.4,38,胃癌免疫PCR血清诊断试剂盒 具有自主知识产权高敏感、高特异性,卫药证字S-08号,胃癌预测值较对照提高近33倍,预警时间提前5年,胃癌高发现场:山东临朐(3400人 9年),MG7(+) 1A6(+) 23 11 41.87 0.003 MG7(+) 1A6(-) 10 6 33.68
10、 0.001 MG7(-) 1A6(+) 6 5 4.47 0.018 MG7(-) 1A6(-) 1 14 1,分组 癌变 未癌变 相对危险度 p值,胃癌特异性抗原MG7Ag的早癌预警作用,单抗+抗癌药物 单抗+细胞因子 单抗+放射核素,动物实验,抗抗体产生 进入瘤体少 动物模型问题,Bioconjugate Chemistry 1990 Oncology 1991,19931995 (6 TYP),19961998 (7 TYP),Topo,DNA,apoptosis,Membrane,Nucleus,Cytoplasm,Pgp: P-glycoprotein BCRP: breast c
11、ancer resistance protein,MRP: multidrug resistance associated protein,LRP: lung resistance protein,GST:glutathione S transferase,42%,多个已知耐药相关分子在胃癌中的表达,MDR1 10% MRP 12% LRP 10% GST-pi 36%,Non-detected 42%,58%,MGr-1杂交瘤的染色体分析,MGr-1杂交瘤的染色体分析,polyA+ RNAs,Proteins,SSH/DD-PCR,2-D gel electrophoresis,84 gen
12、es,30 proteins,MGr1-Ag的超微结构定位,MGr1-Ag cDNA 正向测序,GAGACTATTTTTTCCTTGCTCTTTAAAGGAATCCAAAGTTCTCCTAGTAAGTTGAGCACCTACAGAAACTTTATAAAGACTTACTCCCTGAATTACTGCCACATCATACAAAATAGAAGCTTTATAACCTGCAGAAGTTTATGTAACTGCACAACTGCA.,MGr-1,ADR,VCR,VP16,5-Fu,CDDP,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,IC50 values (g/ml),SGC7901,SGC7901-cont,SG
13、C7901-PrP,FASEB J, 20:1886-8. 2006 (IF: 7.06),Int J Cancer, 113: 213-20 2004,1,2,3,研究单位,起始时间,细胞株,新基因,SCI论文,上海 湖南 福建 日本 德国,1995 2006 2000 1990 1990,3株 1株 2株,2篇 2篇 1篇 11篇 16篇, 7,本项目,1989,5株,37篇,31,逆转MDR,单抗, 肽, siRNA, siRNA,19992001 (8 TYP),癌症村,癌,青 年 患 者 增 多,女 性 患 者 增 多,近 端 胃 癌 增 多,分 化 差 者 增 多,动物肿瘤9%,动
14、物移植瘤5%,散发肿瘤8%,肿瘤细胞系78%,20022004 (9 TYP),传统的诊断分子CEA、CA125、CA199、CA724等诊断胃癌的敏感性均不足10%,国内外已发现众多胃癌相关分子,我们课题组获得了一批与胃癌恶性表型相关的分子,胃癌恶性表型相关5个分子群 计175个分子,20052007 (10 TYP),20nt Non-coding,miRNA characteristics,Big:,Small:,Regulating various developmental and physiological processes.,Mechanisms,miR-15b和miR-16在
15、SGC7901和SGC7901/VCR细胞中的相对表达水平 *p0.01,miR-15b和miR-16在耐药细胞中 表达下调,转染miR-15b, miR-16前体或抑制物的SGC7901/VCR细胞或SGC7901细胞对于化疗药物的IC50(g/ml) *p0.05, *p0.01,miR-15b和miR-16调节胃癌细胞MDR表型,RT-PCR,W B,SGC7901和SGC7901/VCR细胞中Bcl-2的mRNA和蛋白表达水平,Bcl-2可能在转录后水平受到调控,miR-15b和miR-16通过结合BCL2 3UTR的靶位点直接抑制其蛋白表达,Bcl-2是miR-15b和miR-16的
16、靶基因,转染miR-15b和miR-16前体的SGC7901/VCR细胞经VCR诱导的凋亡检测 *p 0.01,miR-15b和miR-16增加胃癌细胞对VCR诱导凋亡的敏感性,B,A,C1,发现了抑制胃癌转移的新分子:miR-218,Migration,Invasion,MKN28-NM,Neg control,Anti-miR-218,Slit2 gene,miR-218-1,Slit3 gene,miR-218-2,Slit3 pre-mRNA,miR-218-2,Slit2,Robo1,4p15.2,5q34-35,Mutation, homozygous deletion, prom
17、oter hypermethylation,Slit2 pre-mRNA,miR-218,miR-218-1,Slit3 mRNA,Slit2 mRNA,Tie J, Fan D, et al. PLoS Genetics, 2010.(IF=8.9),三级预防,二级预防,(早治),二级预防,(早诊),MDR,胃癌的“三级四步”预防策略,总影响因子: 471.08 单篇最高IF: 24.83 20篇核心论文IF:188.51 (平均 9.4),2th AACR International Conference Sino-Europe Digestive Disease Conference T
18、he Asia-Pacific Cancer Biology Conference 3rd Sino-Japan Cancer Conference APDW Postgraduate Course Asia-Pacific Cancer Biology Conference Alimentary Disease Weekend 9th Hong Kong International Cancer Congress The 3rd International Asian Conference on Cancer Screening Asia-Pacific Digestive Disease
19、Week 8th International surgical Endoscopic Conference 4th Sino-Japan Cancer Conference International Symposium on cancer prevention,国家科技进步一等奖 (2008),胃癌三级四步序贯预防策略,候选分子潜在功能不知 恶性表型相关机制不清 分子间的网络调控不明 是否可作为标志物不定 大规模组织学验证不足 大规模的临床研究不多 大规模的现场验证不够,存 在 问 题,20082010 (11 TYP),发病原因 不易阐明,晚期疗效 难以提高,早期诊断 至关重要,解 决 办 法,早期诊断 至关重要,关键科学问题,高危预警,早期诊断,有效治疗,生物标志物,关键分子,整体研究思路,175个相关分子,分子群,标志物,基础研究,临床分析,现场验证,具有临床应用价值的标志物,筛选分子,候选分子,逆向比对,课 题 设 置,课 题,承担单位,负责人,消化内、外科结合 10个病区 370张床位,世界最大胃肠镜中心,肿瘤生物学 国家重点实验室,门、急诊,西京消化病医院,我们的优势 国内仅有的三个大规模胃癌高发现场,福建长乐,辽宁庄河,山东临朐,甘肃武威,
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