脑心同治理论与丹红注射液研究----万海同2015.4.25 ppt课件.ppt
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1、脑心同治理论与丹红注射液 对脑缺血性损伤保护机制研究,浙江中医药大学 万海同 教授 2015.4.25,万海同 二级教授 首席教授 博导 所长 院长,国家百千万人才工程专家 享受国务院政府津贴人员 国家中医药管理局“十二五”重点学科(中医工程学) 带头人 国家中医药管理局中医临床基础重点学科 带头人 浙江省高校脑血管病创新团队 负责人 浙江省中西医结合学会脑心同治专业委员会 主任委员 浙江省中西医结合脑病重点学科 负责人 浙江中医药大学心脑血管疾病研究所 所长 浙江中医药大学生物工程学院 院长 浙江省中医药重点学科(中药药物代谢动力学) 带头人 中华中医药学会中药制剂分会 副主任,主要内容,一
2、、心脑血管病是一复杂、难治性疾病,对人类危害严重,防治脑病已成为社会和医学界广泛关注的重要课题,死亡率居高不下,世界范围: 死于心脑血管病 1500万人/年; 占全球死亡人数的 三分之一至二分之一; 是危害人类最大疾病。,中国: 死于心脑血管病 每天有7000人, 每12秒钟就有1人; 首次发年龄,30%以上在60岁之前。,我国心脑血管疾病患者已经超过2.7亿人! 我国每年死于心脑血管疾病300万人!,幸存下来的患者: 75%不同程度丧失劳动能力; 50%以上的脑血管意外幸存者生活不能完全自理; 40%重残。,我国脑中风病人出院后第一年的复发率是30%,第五年的复发率高达59%; 而二级预防做
3、得较好的美国仅为10%。,各种危险因素居高不下,中国目前总共有: 1.6亿高血压患者; 6000万糖尿病患者; 1.6亿人群血脂异常; 2亿人体重超标; 6000万人肥胖; 还有大量烟民、酒客,更令人忧虑: 城乡差别不大; 中年人与老年人 患病率接近; 中风与心肌梗塞、 心力衰竭常伴随发 生。,二、抗血栓治疗成为西医学治疗动脉粥样硬化、冠心病、脑梗死治疗的重要基石,随着心脑缺血性血管疾病发生率增加,越来越多患者需要长期应用抗血栓药物,临床常用抗凝药物为华法林,抗血栓药物多为氯吡格雷及阿司匹林等。 尤其是抗血小板聚集药已成为心脑血管疾病常规治疗。,三、西医学对脑梗死内科治疗仍是抗栓、溶栓等,有一
4、定疗效,但也有并发症等,溶栓,降纤,血栓、栓子,血管堵塞,缺血损伤,抗血栓,迅速复流,脑保护,减慢缺血级联反应,限制再损伤,易致出血性梗死,并发症,再闭塞,不足之处,不能改善 半暗区血供,抗血小板药物作用机制图,偱证医学新证据表明: 抗血栓西药疗效欠佳,并认为抗血小板西药是一把双刃剑:在降低心脑血管不良事件的同时,许多抗血小板聚集西药也带来了出血并发症。,抗血栓药物主要分:抗血小板聚集药、抗凝血药、溶血栓药,主要副作用: 口服抗血栓药物引起颅内出血的发生率在9-13,死亡率超过50 抗凝溶栓对已形成血栓无直接溶栓作用,且溶栓易致出血性梗死(脑出血6.4%-19.8%,脑死亡率50%)和再闭塞等
5、危险 阿司匹林药物抵抗率达5.5%-61%,目前临床上还缺少疗效满意的西药, 通常采用中西医结合的方法,三、步长脑心通胶囊、丹红注射液等活血化瘀、或益气活血中药已广泛用于心脑血管疾病,如缺血性心脏病、缺血性中风等)及血栓性疾病等,具有较好疗效。,一、脑心同治理论继承和发展了中医的整体观、辨证施治理论,“天人合一”的整体观 “因时因地因人”辨证施治 激发人体自身抗御疾病的特点,中医药优势,二、脑心同治理论的依据,中风(脑卒中)胸痹(冠心病),气虚血瘀证,证属,益气活血 化瘀通络,治则,证同治则同,异病同治,赵步长教授认为,脑心同治理论对中风、胸痹的认识,脑心同治理论的机制研究,气虚、血瘀、痰浊、
6、络阻 病机,益气、活血、化痰、通络 治则,探讨气、血、痰(及瘀)、络的相互关系,现代医学实验证据,脑心同治理论核心: 从整体观角度来诠释心脑血管病(中风、胸痹)的证属与病机、治则,(一)中医角度,(二)中医脑心同治理论与现代医学认识的相关性,宏观准确性,微观精确性,脑心同治理论对中风胸痹认识:,现代医学对心、脑血管病认识:,动脉粥样瘢块形成及其后果,瘢块开始形成,稳定瘢块,不稳定瘢块,瘢块破裂,危险因素: 高血压、血脂异常 糖尿病、吸烟、 肥胖(中心型),动脉粥样硬化 左室肥厚,冠脉病变,心肌缺血,冠脉栓塞,心肌、脑梗死,心脑血管病事件链(continuum),神经体液激活,心律失常 心肌损失
7、,心性猝死,心脏重构,心室扩大,心衰,心脏病终末期,无症状,自然消退 或增大,复原 功能不良,短期死亡 (28天),晚期复发 (28天),晚期死亡 (28天),疾病 状态,血管内粥 样瘢块不 断发展,瘢块或血 栓的表面 破裂,症状性缺血,猝死,动脉硬化性心脑血管病自然进程,基础病变 促发因素 急性事件 中期和晚期发展 (几年至几十年) (几秒钟或几小时) (几秒钟或几小时) (几天至几年),时间 顺序,三、中医药防治心脑血管病常用药,益 气 药:黄芪、太子参等 活血化瘀药:水蛭、蜈蚣、地龙、全蝎 当归、川芎、丹参、红花、 赤芍、桃仁、鸡血藤、牛膝等 理气、通阳药:乳香、 没药、桂枝,配伍用药
8、是中药复方(或方剂)发挥药效的关键,是中医处 方用药的核心 方剂配伍基本内容:“七情合和”与“君臣佐使”理论 “君臣佐使”则表明中药配伍中药组分有主有次。主药在治病中发挥主导作用,辅药在治疗中促使主药药力得以充分发挥,同时抑制主药的毒副作用。,中医重视复方用药及其中药配伍理论,丹红注射液、脑心通胶囊等中药制剂相对于西药抗血小板作用机制单一,具有多组分、多靶点作用特点。 意味着本品可能有更少耐药性和更少副作用。,中药具有多组分、多靶点的作用特征,四、中药目前面临的困惑“?”,中药在医学科学领域的作用逐渐被国内外同行认可和关注。困惑: 中药如何发挥作用? 这些作用如何科学表达? 中医药如何合理使用
9、? 如何达到中药清楚定位并做到“精准用药”? 目前这些问题尚不十分清楚 国内外同行基本一致认同是: 中药作用物质基础说不清 中药作用机理说不清 中药(组分)相互作用说不清 质量控制、安全问题说不清,中医药应该在临床有效的基础上,更须多关注这些尚未能解决的中医药临床应用的疑难问题,以便更好地为中医临床应用服务。 换言之: 中医药在这些方面的问题得到解决,将会有力推动中医药学科的快速发展,也会得到国际国内同行和社会对中医药更为广泛认同的效果。,开展了丹红注射液、脑心通胶囊发挥治疗冠心病、缺血性中风等血瘀病证的系统研究,如:丹红注射液如何发挥组分相互作用,组分体内过程如何,哪些是具有生物活性的代谢产
10、物,最终通过哪些环节、途径发挥活血化瘀效应最终实现整合调节治疗冠心病、缺血性中风等问题。,3,丹红配伍的理论依据,一、丹红注射液的主要主要适用病证,丹红注射液(国药准字Z20026866),是临床上常用的、有效的中药制剂。是销售额最高的中药制剂之一,近年,年销售超过10亿元。,具有活血化瘀、通脉舒络功效。 用于瘀血闭阻所致的胸痹及中风,证见:胸痛,胸闷,心悸,口眼歪斜,言语蹇涩,肢体麻木,活动不利等症。 治疗冠心病、心绞痛、心肌梗塞,缺血性脑病、脑血栓及肺心病所瘀诸症。,运动是一箭多雕的 成本效价比最高的 预防心血管病的措施,高血压,高血脂,糖尿病,肥胖,丹红注射液一箭多雕 预防心脑血管病机理
11、?,脑梗死,冠心病,丹红注射液(国药准字Z20026866),为临床上常用的、有效的中药制剂。是销售额最高的中药制剂之一。,丹红注射液处方用量配比 : 丹参750g,红花250g。,二、丹红配伍的理论依据,丹参: 味苦,性微寒,归心、肝经,功效活血化瘀、凉血消肿、宁心安神。 红花: 味辛,性温,归心、肝经,辛散温通,入血分,能活血祛瘀化滞、通调经脉。 二药共奏活血化瘀、通经活络之功,(一)HPLC-DAD测定丹红注射液中的有效成分,6种有效成分紫外检测波长的选择,6种对照品混合溶液的浓度,A.丹参素钠;B.原儿茶醛;C.咖啡酸;D.迷迭香酸;E.丹酚酸B;F.丹酚酸A,结果表明: 丹参素、原儿
12、茶醛、丹酚酸B、丹酚酸A 检测波长为280 nm; 咖啡酸、迷迭香酸检测波长为330 nm。,三、丹红注射液中化学成分及代谢产物研究,混合对照品溶液HPLC色谱图,0,5,10,15,20,25,30,35,40,1,2,5,6,t/min,A,0,5,10,15,20,25,30,35,40,3,4,B,t/min,C,0,5,10,15,20,25,30,35,40,0,3,t/min,D,1.丹参素;2.原儿茶醛;3.咖啡酸;4.迷迭香酸;5.丹酚酸B;6.丹酚酸A A.对照品溶液(280 nm);B.对照品溶液(330 nm);C.供试品溶液(NO. 110934 280 nm);D.
13、供试品溶液(NO. 110934 330nm),色谱条件: 色谱柱:Eclipse XDB-C18 (4.6150 mm,5m) ; 流动相:A为乙腈,B为0.1%磷酸水溶液; 柱温为30; 流速为1.0 mLmin-1.,流动相梯度洗脱程序,结果表明: 该色谱条件下,样品液中6种成分与其他共存峰得到很好的分离。,10批丹红注射液中6种成分及总黄酮含量(n=3),丹红注射液样品中有效成分含量的HPLC-DAD测定,丹红注射液中6种成分的含量,结果表明: 色谱条件下,样品液6种成分中 丹酚酸A含量最高,咖啡酸含量最低,含量高低依次是丹酚酸A、丹参素、丹酚酸B、原儿茶醛、迷迭香酸、咖啡酸。,(二)
14、对7批丹红注射液进行指纹图谱检测 1. 标定了28个共有峰,7批丹红注射液指纹图谱相似度均大于0.980,表明工艺较稳定、质量可控。,7批丹红注射液指纹图谱与对照指纹图谱,2. 7批血浆、脑、肝脏组织样品特征图谱相似度均在0.92以上,说明特征指纹图谱相对稳定、准确,可用于体内成分定性分析,7批丹红注射液15min血液中指纹图谱 对照指纹图谱,7批丹红注射液60 min脑中指纹图谱 对照指纹图谱,7批丹红注射液60 min肝中指纹图谱 对照指纹图谱,3. LC-MS(QTrap 4500)质谱分析丹红注射液成分及其体内代谢物,4.EMS-IDA-EPI扫描模式:所有色谱峰可扫描到EPI谱图,
15、EMS展示107个扫描到最高峰化合物,丹红注射液主要有效成分列表,丹参素提取离子流图(XIC, m/z 197)及MS2,通过丹参素特征碎片离子m/z179扫描可以找到结构类似物,原儿茶醛提取离子流图(XIC , m/z 137)及MS2,羟基红花黄色素A提取离子流图(XIC , m/z 611491)及MS2,丹酚酸B提取离子流图(XIC , m/z 717)及MS2,MS3扫描:丹酚酸A:RT10.4min,判断二级碎片来源,比如二级碎片m/z159及m/z185来源,小结:丹红注射液中有效成分主要是水溶性的酚酸类组分,极性较大。,5. 丹红注射液代谢产物分析 丹红注射液中水溶性酚酸类有效
16、成分较多,极性较大;体内I相代谢反应,通过氧化、 还原、水解等途径引入极性,使原药极性增大,利于排泄。 主要以丹参素,迷迭香酸,原儿茶醛,原儿茶酸为目标组分,寻找相应代谢物., 丹红注射液代谢产物列表,丹参素(Danshensu, DSS)代谢物提取离子流图及二级质谱,原儿茶酸(Protocatechuic acid, DBA)代谢物提取离子流图及二级质谱,原儿茶醛(Protocaterchuic aldehyde, PA)代谢物提取离子流图及二级质谱,迷迭香酸(Rosmarinic acid, RA)代谢物提取离子流图及二级质谱,特征II相代谢物含量随给药时间变化的趋势(Area:MRM),
17、小结:EMS-IDA-EPI, MRM-IDA-EPI, Pre/NL-IDA-EPI等多种扫描模式结合,发现注射液中含量较高的有效成分丹参素,原儿茶酸,原儿茶醛,迷迭香酸的II相代谢物,主要是甲基化,硫酸化,甲基化后硫酸化,葡萄糖醛酸化等一系列代谢物。 各时间点代谢样品中丹参素与迷迭香酸原形在代谢样品未检测到,仅检测到代谢物。初步鉴定丹红注射液中有效成分32个,同时鉴定了主要有效成分的代谢产物。,6. 羟基红花黄色素A与MDA相关的药效动力学参数,9个组方时间-羟A药物浓度-MDA三维动态模型,(1)丹红注射液对神经功能缺损症状的影响,Day0 Day3 Day7 Day10 Day14,N
18、eurological assessment,Neurological assessment,Neurological assessment,Neurological assessment,MCAO,大脑中动脉栓塞模型(MCAO)示意图,在MCAO模型再灌之后的1d、3d、7d、10d和14d进行神经功能评分: 1.自主活动(0-3) 2. 四肢运动的对称性(0-3) 3. 前肢外伸(0-3) 4. 爬动(1-3) 5.身体触觉(1-3) 6.震动觉(1-3) 其中3分最差,18分正常 Garcia et al. Stroke, 1995. 26(4): 627-634,Day1 Day3 D
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