大容量注射剂生产管理和验证.ppt
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1、大容量注射剂生产管理和验证,丰原药业,沈菊平 2011-07,1,内容,大容量注射剂简介 无菌药品GMP基本原则 大容量注射剂生产管理要点 大容量注射剂生产过程控制 大容量注射剂验证 小结,2,一、大容量注射剂简介,大容量注射剂(LVP) 最小包装容量在50ml(含50ml)以上的注射剂。 国外:大于等于100ml 包装形式 输液产品图示 玻璃瓶 塑瓶 软袋 工艺简介,3,关键特性 无菌制剂 无热原或细菌内毒素 无不溶性微粒 高纯度 最终灭菌工艺 待灭菌物在最终容器中或带有包装的状态下进行灭菌,并可测定或计算出灭菌后微生物杀灭量的灭菌方法。无菌药品通常要求在可是实现SAL在10-6以下的条件下
2、进行最终灭菌。,4,二、无菌药品GMP基本原则,第3条 应最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染,生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素,无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行,产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。 第5条 无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区,5,第6条 物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。 第7条 应根据产品特性、工艺和设备等因素,确定无菌药品生产用洁净区的级别。每一步生产操作的环境都应达到适当的动态洁净度标准,尽可能降低产品或所处
3、理的物料被微粒或微生物污染的风险 EU GMP ANNEX 1 2008,2 也有类似的原则要求(Principle and General ),6,WHO2010 对无菌药品要求,7,三、LVP生产管理要点,质量影响因素分析 人员 厂房设施 环境控制 设备 物料 工艺,8,外源性影响因素,内源性影响因素,人员-(1),人员培训 所有无菌药品生产应该由经培训的人员操作。无菌药品生产管理者应有相关的知识,在无菌药品的制备中有实际的和理论的经验,在微生物学方面经过适当的培训。 只有经过批准,经过专门培训的人员方可进入无菌操作区内,无论何时均需遵守这个原则。,9,人员-(2),合理的更衣程序 只有更
4、衣培训,经过考核并衣着适当的人员方可进入无菌操作区。 对人员更衣定期监控并进行趋势分析,以确保进入无菌区的所有人员是“会穿无菌衣”的。 有条件的话,QA部门应摄下每个人的更衣程序并加以保存,作为染菌的研究资料,定期进行检查。,10,人员-(3),洁净区行为规范 尽量减少进入洁净区的人数和次数。 仅用无菌工器具接触无菌物料 缓慢和小心移动 保持整个身体在单向气流通道之外 进入关键区域后应定期检查着装,尤其在进行动作幅度较大的操作之后应确认头套、脚套是否穿戴紧密。,11,人员-(4),洁净区行为规范 人员在进入无菌区域前应用无菌的消毒剂消毒双手,待消毒剂挥发干后方可进入无菌区域。 每次接触物品后应
5、对双手进行消毒,晾干后进行下一步操作。即使没有接触任何物品,也应定期对双手进行再次消毒。 用不危害产品无菌性的方式进行必要的操作。 在关键区域的任何情况下,人员间应保持一段距离,人员的着装(包括无菌手套)不可相互接触。 在关键区域中的任何时候,双手都不应接触地面。如果不小心接触了地面,那么必须立即返回更衣室内更换手套后方可进入关键区域。 (洁净区行为),12,厂房设施、设备-(1),厂房:布局合理 HVAC系统 应设计良好并经过验证、定期再验证且实施良好的维护措施。 应保持持续稳定运行,停机超出规定时间后,应重新进行确认。 本身不应成为洁净区的污染源。 考虑定期或不定期对全部或局部进行熏蒸消毒
6、。 应慎重考虑消毒必要性、消毒剂残留的清除方式以及消毒剂对系统尤其是密封材料可能的腐蚀性。 HEPA 过滤器的定期检漏,过滤效率达99.97%以上,13,设高效过滤器的面积为1米2,从送风口到被保护面的距离为2.5米,按送风速度0.45米/秒计 每小时送风量相当的换气次数: 0.45米/秒3600秒1米2=1620米3 1620m3(1m22.5m)=648次/时 乱流100级,一般30-50次/小时 层流百级-乱流百级:差别大!,厂房设施、设备-(2),14,层流与高效送风比较,厂房设施、设备-(3),洁净区压差控制 通则第五十一条: 洁净区与非洁净区之间、不同级别洁净区之间的压差不低于10
7、帕斯卡。必要时,相同洁净度级别的不同功能区域(操作间)之间也应保持适当的压差梯度 原98版GMP规定:空气洁净度等级不同的相邻房间之间的静压差应大于5 帕。 WHO、EU、FDA、PIC/S等完全一致,对于无菌生产,明确规定“不同级别的相邻房间之间的压差应为10-15帕斯卡”(指导值)。 新标准和国际标准一致。,15,厂房设施、设备-(4),设备应适用于产品的生产,易于清洁、消毒或灭菌,宜使用CIP/SIP系统进行在线的清洁、消毒处理。 设备应避免产生死角,并合理布置和安装。 关键参数应安装控制和记录仪表,并应进行校准。 无菌区的设备应尽可能采用密闭系统。 设备应在确认的范围内使用。 共用设备
8、应有防止交叉污染的措施。 在现实和可能条件下,生产设备及辅助装置的设计和安装方式,应便于在洁净区外操作、保养和维修。,环境控制,环境控制,17,洁净度级别和监测,洁净级别分为A/B/C/D,18,洁净级别标准,WHO 2007 A、B区的5.0粒子静态均为1;5.0粒子动态分别为1及2000. 我国新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一致。,19,表1:微生物污染限度a: a.表中各数值均为平均值。 b.洁净区四个等级的悬浮微粒分类标准单独列表。 c.单个沉降碟的暴露时间可少于4小时。 Individual settle plates may be exposed f
9、or less than 4 hours. 1碟 4h = 2碟2h 我国新版GMP、EU -GMP、WHO-GMP 2009建议稿标准一致。,洁净区微生物限度,20,和ISO洁净级别关系表,ISO14644-1允许设置中间级别 A级: 5 ISO4.8级,按ISO14644-1计算后得18.45粒/米3 ,结合仪器电子噪声,取20粒/米3 ,用于与B级区别;0.5m粒子取ISO 5的数值,否则欧美不统一。 FDA不测试5粒子,认为0.5已能满足要求。 B级:为ISO 5 2900为欧盟标准 与 WHO的2930 区别不大,我国级别采用了EU的标准。,21,CGMP-2004 微生物,所有级别
10、均以有生产活动时,在靠近物料产品暴露点测试的数据为基础。 ISO 14644-1 对不同工业领域的洁净室采用统一的微粒浓度标准。ISO 5相当于100级并与欧洲标准的级大体相当。 数据表示建议的环境质量水平。企业也可根据操作或分析方法的类型确定微生物纠偏措施标准。 可根据需要,增加沉降碟数。 100级(ISO 5)环境的样品,正常情况下应无微生物污染。,微生物指标同B级,微生物指标!?,以为FDA标准低于欧盟,是一种误解!,环境监测,洁净区应制定系统的环境监测方案,包括动态监测和静态监测。 关键项目:悬浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。 取样计划的影响因素:产品类型、生产过程、设施/工艺设计
11、、生产密度、人为干扰、环境监测历史数据等。 取样点的选择主要取决于洁净室的设计和生产要求。 环境监测计划案例。 环境监测动态标准。,23,洁净区的验证和监测,1、A级区确认时的采样量不少于1m3 2、洁净区的动态监测 悬浮粒子的动态监测 关键操作的全过程,对A级区进行粒子监测 A级区的监测频率、取样量,及时发现人为干预、偶发事件及任何系统的破坏 B级区:类似于A级区,采样频率、采样量可以调整 C级区:质量风险管理原则确定 D级区:一般不作要求 对于C/D级区的自净时间应达到规定要求 参考无菌药品附录第十条,24,洁净区验证取样量及取样点,ISO14644-1 B.4.2 节有明确的采样量的计算
12、公式: 采样量(升)=(20/级别中最大粒子限度)1000,显然对于A 级,采样量为(20/20)1000 = 1 米3 从上式中可见,级别要求越低,取样量就越小 取样点数由B.1.1公式: 取样点数 NL = A ,A为洁净区面积,例如10米5米的区域,取样点应为8(取整数) 取样点均匀分布,位于工作面高度,注意:这里仅指在洁区划分时加以采用,25,物料控制-(1),物料供应商确认时应重点评估供应/生产商的无菌保证体系。 特别注意包装完整性,发现外包装损坏或其它可能影响物料质量的问题,应进行调查和记录。 内包材的设计及选择要考察相互的匹配情况,通过试验评估产品包装的密封性,以充分保护产品在贮
13、存期的无菌状态。,26,物料控制-(2),应对原辅料、内包材的微生物、内毒素进行监测和控制。 取样时应避免取样过程对物料造成污染。 检验应严格按SOP进行,并有适当的操作规程或措施,确保每一包装内的原辅料正确无误。 物料的传递方式应经过验证,证明可以有效去除物料内包装表面的微生物或尘粒。 传递方式不应对物料本身产生不良影响。,27,工艺控制-(1),清洁工艺 清洁方法应经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。 无菌区最终清洗、消毒剂和清洁剂的配制用水应符合注射用水的质量标准。 最终清洗后包装材料、容器和设备,在贮存过程中应有防止二次污染的措施。 应尽可能缩短清洗、干燥和灭菌的间隔
14、时间以及灭菌至使用的间隔时间。,28,工艺控制-(2),灭菌工艺 有的灭菌工艺都应经过验证。应尽可能采用热力灭菌法。 灭菌工艺的定期再验证(每年至少一次),设备有重大变更后,应进行再验证。 待灭菌物品均须按规定SOP的要求灭菌(装载方式、灭菌温度、灭菌时间等)。 已灭菌产品和待灭菌产品的区分(标记/灭菌指示带等)。,29,工艺控制-(3),过滤系统 LVP 一般过滤系统:预过滤器+最终过滤器; 常用的最终过滤器:0.45m或0.22m; 使用后,对最终过滤器进行完整性检查并记录; 过滤工艺应经过验证: 应确定过滤能力、时间,及过滤器二侧的压力 无纤维脱落或不含石棉 滤器和产品的相互作用不得影响
15、产品质量 -发生反应 -释放物质或吸附作用 使用时限 一个工作日 或验证过的时间,30,工艺控制-(5),无菌检查控制 用于无菌检查的样品应具有代表性 , 该样品应包括批产品中污染风险最大的那部分产品 , 例如: 对于无菌灌装产品: -灌装开始、灌装结束以及出现重大干扰后灌装的产品。 对于最终灭菌产品: -考虑从可能的灭菌冷点处取样。 -同一批产品经多个灭菌设备或同一灭菌设备分次灭菌的,样品应从各个/次灭菌设备中抽取。,31,四、LVP生产过程控制,1,一般中间控制(IPC),如: 含量 可见异物 装量 2,塑料熔封产品的检漏 3,灭菌前产品微生物负荷(Bioburden)控制,32,2,产品
16、检漏法规要求,新版GMP附录1 第77条 无菌药品包装容器的密封性应经过验证,避免产品遭受污染。 熔封的产品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)应作100%的检漏试验,其它包装容器的密封性应根据操作规程进行抽样检查。 第78条 在抽真空状态下密封的产品包装容器,应在预先确定的适当时间后,检查其真空度,33,LVP熔封产品检漏技术,34,高压电检漏 自动在线高压电检漏 手工高压电检漏 真空压差检漏法 详细介绍,3,产品灭菌前微生物负荷,35,法规要求:新版GMP附录1 第55条 最终清洗后包装材料、容器和设备的处理应避免被再次污染。 第56条 应尽可能缩短包装材料、容器和设备的清洗、干燥和灭菌的间隔时间以及
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