房颤卒中预防的现状与未来.ppt
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1、1,中国人群心血管疾病的主要类型,中国CDC 全国疾病监测系统死因检测数据集2005,(1/100 000),占60%,占5%,占3%,139,69,12,7,6,0,50,100,150,200,脑血管病,缺血性 心脏病,循环系统 其他疾病,高血压,风湿性 心脏病,占30%,占2%,WHO对中国脑卒中死亡人数的预测 2009 世界卫生统计年鉴,无变化(老龄化的影响) (390万),-2% 减少 (170万),+1% 增加 (580万),以世界卫生组织-世界卫生统计年鉴中中国城镇人口数据为基础,脑卒中死亡人数,2009 世界卫生统计年鉴,The Framingham Heart Study W
2、olf et al. 1991,房颤是卒中强烈的独立危险因素,卒中发生率(),P0.001 AF:房颤;CHD:冠心病;CHF:充血性心力衰竭;HBP:高血压,房颤是一种高发疾病16 抗凝剂与房颤风险因素 (ATRIA -AnTicoagulation and Risk factors In Atrial fibrillation ) 研究 美国的患病率估计在1左右1 JAMA 2001;285:23702375 在美国,大约有230万房颤患者,在欧洲为450万1,7 在中国, 房颤患病率男 1.4% ,女 0.7 % 8,总共约800万人,1. Go et al. JAMA 2001; 2.
3、 Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. Circulation 2006; 6. Zhou 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008,房颤的患病率,Among the 1.89 million adults included in the ATRIA study, 17,974 patients had
4、 diagnosed AF,0.95%,1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006,男性及老年人患病率更高,ATRIA 及 Rotterdam 研究,California,1.1% in men compared with 0.8% in women,9.0%,0.1%,0.7%,17.8%,follow-up period of 6.9,The incidence rate 1.1- 20.7 per 1,000 person-years,年,* 假设年龄校正的AF发生率不再增加(带95% 可信区间CI的橙色曲线)
5、根据19802000的实际发生率,继续增加 (黄色曲线),Miyasaka et al. Circulation 2006,未来房颤数量预计将明显增加,12 million 60 years,15.9 million,Framingham 心脏病研究10年 (N=5,070),1.5%,2.8%,23.5%,9.9%,p0.01,Wolf et al. Stroke 1991,房颤患者卒中发生风险随年龄增长骤增,房颤导致卒中显著增加致残率,Lin et al. stroke 1996,卒中后(月),卒中后严重残疾发生率(%),房颤使卒中的死亡率增加1倍,房颤与非房颤患者的卒中后逐年死亡率,1.
6、 Marini et al. stroke 2005,意大利的基于人群的研究1,年死亡率(%),卒中后(年),房颤合并卒中显著增加短期和长期死亡率,死亡率(%),NASIS 2004队列研究(n=2175),Y. Schwammenthal et al. Int J Cardiol. 2010 Sep 17. Epub ahead of print,J Am Coll Cardiol 2000; 35:183,the National Acute Stroke Israeli Survey,死亡率和临床事件发生率,Am Heart J 2005;149:657,临床事件:死亡、致残性卒中、CN
7、S出血、心脏骤停,有症状AF vs 无症状AF,房颤显著增加卒中复发的危险,卒中事件后的第1年内, AF患者的卒中复发率为6.9% ,而非房颤者为4.7% 两组间卒中累积复发率在初次卒中事件2个月后即出现区别,且逐渐拉大,-AF与非房颤患者卒中复发率比较,1. Marini et al. stroke 2005; 2. Penado et al. Am J Med 2003,意大利的基于人群的研究1,aAF患者未接受抗凝治疗,房颤患者的卒中风险分级,Gage et al, 2001; 2004; Fuster et al, 2006; Singer et al, 2008,CHADS2计分 指
8、导抗凝 Congestive heart failure (1 point) Hypertension (1 point) Age 75 yrs (1 point) Diabetes (1 point) Stroke/TIA (2 point),计分 药物选择 (记分) (建议) 0 阿司匹林(I/A) 1 阿司匹林或华法林(IIa/B) 2 华法林(I/A),适应于任何房颤类型(阵发性 / 持续性 / 持久性) 抗凝药物个体化,评估其发生脑卒中和出血的风险和风险效益比 除非有禁忌症,计分2分及其以上者,应长期口服华法林抗凝药物(INR2-3) 年龄超过75岁、出血危险增加但又没有明显禁忌症者
9、,可INR 1.62.5,CHADS2 评分系统,C 充血性心力衰竭 1 H 高血压 1 A - 年龄 75 1 D - 糖尿病 1 S2 - TIA/脑卒中 2,根据 CHADS2 评分得出的房颤的卒中风险,脑卒中发生率 (% /年),n=120,n=463,n=523,n=337,n=220,n=65,n=5,CHADS2 得分,AHA / ACC / ESC Guidelines EHJ, 2006,用CHADS2评估房颤卒中风险,1.9,2.8,4,5.9,8.5,12.5,18.2,0,5,10,15,20,0,1,2,3,4,5,6,卒中相对危险度下降 95% CI 26% in
10、all-cause mortality,华法林抗凝效果和地位受到认同 -与安慰剂相比,使卒中的相对危险下降62,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.,*对照组的患者允许使用安慰剂,2,900 patients,房颤卒中预防华法林优于阿司匹林,N=2,837 205次卒中 对所有卒中而言, 危险下降: 36% (95% CI, 1452%) 对缺血性卒中而言,危险下降46 (95% CI, 2760%),相对危险度下降36% 95% CI,1. Hart et al. Ann Intern Med 1999,缺血性卒中下降46,华法林 vs 阿司匹林氯吡格雷,A
11、CTIVE-W 6706例,平均随访1.3年,主要血管事件降低50%,主要出血降低30%,Lancet 2006,367:1903,P=0.0003,P=0.53,The primary outcome was the fi rst occurrence of stroke, non-CNS systemic embolism, myocardial infarction, or vascular death,阿司匹林氯吡格雷 vs 阿司匹林,ACTIVE-A对于不愿意服用华法林或有禁忌的 7554例, ,卒中下降28%,主要血管事件下降11%,NEJM 2009,360:2066,P=0.0
12、1,P0.001,波立维加ASA与单用ASA相比,增加大出血(2%/年比1.3%/年,p0.001)。出血性卒中(0.2%/年比0.2%/年)或致命性出血(0.3%/年比0.2%/年)没有显著增多(p=0.07),median of 3.6 years of follow-up,欧洲房颤指南 -至少有一个卒中危险因素房颤患者应首选口服抗凝药预防卒中,Camm et al, 2010,慢性心衰/左室功能障碍 +1 高血压 +1 年龄75岁 +2 糖尿病 +1 卒中/TIA/急性栓塞病史 +2 血管疾病 +1 年龄6574岁 +1 性别(女性) +1,初步评估: CHADS2评分2 口服抗凝药物
13、CHADS2评分 2 CHA2DS2-VASc,ESC guideline 2011,欧洲房颤指南 -房颤卒中预防口服抗凝药物的使用流程,积分3分,提示出血高危!须警惕,并定期复查,ESC guideline 2010,欧洲房颤指南 - HAS-BLED出血风险积分,临床上华法林使用严重不足!,因急性缺血性卒中入院的房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 (高风险患者,n=597),因急性缺血性卒中入院且有卒中史的 房颤患者入院前抗栓药物治疗情况 (极高风险患者,n=323),华法林使用率低,INR达标率低,Stroke 2009; 40:235-240.,全球房颤 REGISTRY研究 - 2011
14、 ESC发布,47个国家;163个中心;15174例患者,= 参与的国家,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,CHADS2 2者给予口服抗凝药,既往有房颤病史的患者,CHADS2 2者给予OAC,*P 0.005 vs. 北美,*,*,*,*,*,10%,65%,不同地区的INR控制情况,引自2011年8月欧洲心脏病大会房颤领域REGISTRY的结果发布,基于三个最近的INR控制情况(%),P 0.005 vs. 北美,*,*,*,*,*,*,SUN , Chin J Intern Med.2004: 258,中国房颤患者INR的合理范围,INR 1.15 -3
15、.10,435 例房颤患者应用华法林抗凝及INR 监测 华法林疗程时间中位数7 个月, 平均剂量为(2.177 0.183) mg。 多因素分析中INR 3 为预测出血的独立危 险因素(OR = 3174) 1.153.10,Hu et al, 2008,中国数据:住院华法林使用患者INR监测,华法林在治疗范围内的患者仅18%,62个中心,4782例卒中, 10%合并AF, 平均72岁,International Journal of Stroke 2011 Epub,中国卒中合并AF抗栓治疗严重不足,ChinaQUEST 研究 a multicenter, prospective, 62-h
16、ospital registry in China,中国缺血性和出血性卒中患者恢复模式和和预后因素的比较研究:,日本数据:2/3的患者发生血栓事件前 未接受抗凝治疗,患者 (%),Toda et al, 1998,100,90,80,70,60,50,40,30,20,10,0,未预防血栓,抗血小板,华法林,华法林抗血小板,日本近期的华法林相关研究,低剂量华法林(INR维持于1.62.6)抗凝治疗,严重出血和颅内出血发生率分别为每人年2.38%和每人年0.60%,显著高于西方人,INR2.27是严重出血的独立危险因素之一。,Suzuki S, Circ J. 2007,71:761.,存在众多
17、食物和药物之间的相互作用 代谢的基因多态性 治疗窗(有效与出血间剂量范围)窄 起效慢,华法林存在诸多临床使用局限性,需要剂量调整和监测INR,需要与注射用的抗凝药物重叠使用,关于出血和卒中风险的数据支持INR范围推荐为2.03.0,INR,对新型口服抗凝药物的期许,新的抗凝药应该具有以下特点: 抗凝治疗效果应不劣于华法林 出血并发症不多于或少于华法林 具有良好的安全性 服用方法简单 较少的药物与药物、药物与食物之间的相互作用 不需频繁监测,新型抗凝药物的研发:单靶点(II a or Xa),Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapt
18、ed from Bates Br J Haematol 2006,TTP889,TFPI (tifacogin) NAPc2,口服直接Xa因子抑制剂 利伐沙班(Rivaroxaban) 阿哌沙班(Apixaban) DU-176b Betrixaban YM150 注射间接Xa因子抑制剂 磺达肝癸钠 Idraparinux Biotinylated idraparinux,口服达比加群 (Dabigatran),APC (drotrecogin alfa) sTM (ART-123),抑制Xa还是抑制IIa? 从药理学上考量,抑制-Xa,抑制-IIa,1. Connolly et al, 20
19、09; 2. Wallentin et al, 2009; 3. Oldgren et al, 2010; 4. Patel et al, 2010; 5. Lopez et al, 2010 6. NCT00781391,新型口服抗凝药物 VS. 华法林 (房颤卒中预防领域),RELY、ROCKET AF 和ARISTOTLE研究均已完成,RELY、ROCKET AF & ARISTOTLE研究比较,1.N Engl J Med 2009; 361(12):1139-51. 2. N Engl J Med 2011; 365; 883-91. 3. N Engl J Med 2011; 36
20、5(11): 981-92.,RE-LY 试验设计,平均随访2年,主要终点为卒中及系统全身性栓塞 安全终点是严重的出血,Connolly. NEJM, 2009: 1139,18,113 patients,Dabigatran VS 华法林:RE-LY 研究,Connolly. NEJM, 2009: 1139,CHADS2 平均2.1分, 入选18113人,至少一条危险因素,。平均随访2年,P0.05,P0.05,P0.05,P0.05,Dabigatran不良效应,Connolly. NEJM, 2009: 1139,RE-LY:简评,同华法林相比, Dabigatran110mgBid更
21、安全,150mgBid更有效 对于体型更小、老龄或肾功能受损的患者需进一步评价110mg剂量的安全性 RE-LY试验排出了肌酐清除率降低及肾功能不全的患者,这部分患者由于华法林半衰期更长,可能获得较好的抗凝效应 鉴于Dabigatran需两次服用及非出血性不良反应,不建议目前INR控制理想的患者换用Dabigatran 合并一项危险因素以上的房颤患者服用Dabigatran可获益,尽管RE-LY还有缺陷,正如Gage教授评价的一样,“we can rely on RE-LY”,Gage , NEJM, 2009,ARISTOTLE trial,合并卒中高危因素的AF患者,http:/clini
22、caltrials.gov/ct2/show/NCT00412984,随机、双盲、活性药物、平行对列,Apixaban 5mg po bid,华法林 目标INR2-3,研究目的:比较Apixaban与华法林预防高危房颤患者卒中的疗效与安全性 主要终点:明确的卒中或全身性栓塞 预计入选:18183例 研究启动时间:2006年12月 预计完成时间:2011年4月,ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued
23、-,Kaplan-Meier curves (Primary outcome: Stroke or systemic embolism),Granger CB, et al. N Engl J Med 2011;365:981992.,ARISTOTLE: Apixaban for Reduction in Stroke and Other Thromboembolic Events in Atrial Fibrillation - RESULTS continued -,Kaplan-Meier curves,(Major bleeding),Granger CB, et al. N Eng
24、l J Med 2011;365:981992.,ARISTOTLE研究,心房颤动患者卒中及血栓栓塞事件的预防研究ARISTOTLE研究,Granger CB,Alexander JH,McMurray JJ,et al Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillationJ.N Engl J Med,2011,365(11) : 981-992,ROCKET AF - Study Design 利伐沙班用于预防非瓣膜性房颤患者脑卒中和 非中枢神经系统全身栓塞的疗效和安全性研究,* Enrollment of patient
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