新型注射剂简介.ppt
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1、新型注射给药系统的研究进展 及发展趋势,华北制药集团,内 容,新型注射剂研究进展,近年来,随着新型制剂技术的快速发展,微球技 术、纳米技术、脂质体技术、微乳技术、包合技 术等应用于注射剂中,相关产品不断推出,下面 将从几个方面对应用于注射剂中的新技术及产品 进行简要介绍。,新型注射剂研究进展,微球注射剂,微球(microsphere)是指药物溶解或者分散在高分 子材料基质中形成的微小球状实体,属于基质型 骨架微粒。 微球注射剂是将药物结合于微球载体中,通过皮 下或肌肉给药,使药物缓慢释放,延长在体内的 作用时间(可达13个月),大大减少了用药 次数,明显提高了病人用药的依从性。微球注射 剂给药
2、剂量有限,一般选择日剂量小的药物。,微球注射剂,缓释、控释微球注射剂一般以可被生物降解的材 料作为药物载体,既可以注射给药,又可以植入给药。体内药物被控制释放后,载体可被生物降解,被机体吸收,既减少了药物的不良反应,又避免了采用手术取出载体的麻烦。 新型微球注射剂根据靶向性原理,可分为四类:普通注射微球、栓塞性微球、磁性微球、生物靶 向性微球。,微球注射剂上市产品简介,注射用纳曲酮长效制剂,脂质体注射剂,脂质体 (liposome): 系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。类脂双分子层厚度约4nm。,脂质体注射剂,脂质体具有如下特点: 1、靶向性和淋巴定向性:在肝、脾网状内皮系
3、统具有被动靶向性。 2、缓释作用:缓慢释放,延缓肾排泄和代谢, 从而延长作用时间。 3、降低药物毒性:如多柔比星脂质体可降低 心脏毒性。 4、提高稳定性:如胰岛素脂质体、疫苗等可提 高主药的稳定性。,脂质体注射剂,脂质体因具有良好的组织相容性、安全性、靶 向性、缓释性、制备条件温和等特点而受到广泛关 注,存在的主要问题是靶向性差且易发生药物泄漏 。近年来不断改良处方工艺得到了柔质体、醇质体 、长循环脂质体、pH 敏感脂质体、多囊泡脂质体等 新型脂质体,但由于制备复杂,尚少见相应上市产 品。目前国外有Alza、Elan、Inex 等十几家公司致 力于脂质体的制剂研究,开发的主要对象 为抗肿瘤药、
4、疫苗和核酸类药物。,脂质体注射剂上市产品简介,纳米粒注射剂,纳米粒是粒径在11000nm的固态胶体微粒,可 分为骨架实体型的纳米球和膜壳药库型的纳米囊 两类。 纳米粒可以增加药物的溶解度,改善药物的吸收 和提高生物利用度,改变药物的药动学性质,改 变药物的靶向性等;纳米粒可在组织和细胞中长 期驻留并释放药物,静注后主要集中在单核巨噬 细胞丰富的器官。纳米粒上市品种主要有纳米结 晶、载体纳米粒和磁性纳米粒。,近年上市的纳米粒注射剂,2009年,2007年,2008年,2009年,棕榈酸帕潘立酮注射 剂,载基 因纳米 粒注射 剂,紫杉醇 pH敏感 纳米注 射剂,超顺磁 氧化铁 纳米粒 注射剂,20
5、05年,白蛋白紫杉醇纳米粒注射剂,纳米粒注射剂,白蛋白紫杉醇纳米粒注射剂 白蛋白结合紫杉醇纳米粒注射混悬液( paclitaxel)2005年1月美国FDA批准上市, 本品采用纳米粒技术,可以高出50%的剂量30分 钟采用普通静脉插管将紫杉醇释至体内。接受本品 治疗的病人疗效几乎是含Cremophor-EL溶媒紫 杉醇制剂的2倍。因本品不含有毒溶媒,用药剂量 比Taxol大,故可增强抗肿瘤作用。此外,白蛋白是 正常向细胞输注营养的蛋白质,研究显示它在快速 生长的肿瘤中积蓄。因而,白蛋白结合的紫杉醇可 定向释放至肿瘤细胞,提高药物的疗效。,纳米粒注射剂,载基因纳米粒注射剂 突变细胞周期控制基因纳
6、米粒注射剂(Rexin-G) 是首个载基因纳米粒药品,静脉输注给药,可治疗 各种顽固癌症。由Epeius生物技术公司研发,于 2007年12月在菲律宾上市,目前此药已被美国FDA 批准为治疗胰腺癌的罕用药。本品由逆转录病毒载 体外壳、突变细胞周期G1控制基因、胶原基质和多 种酶组成,纳米粒粒径100nm,可释放基因选择性 杀死肿瘤细胞。本品对其它药品治疗失败的病例 有较高的疗效。,纳米粒注射剂,紫杉醇pH敏感纳米注射剂 2008年1月Dabur Pharma公司的紫杉醇纳米混 悬剂(商品名:Nanoxel) 在印度上市,用于治疗卵 巢癌、非小细胞肺癌和艾滋病相关的卡波济肉瘤。 本品以pH敏感的
7、N-异丙基丙烯酰胺-乙烯吡咯烷酮 共聚物为载体材料,粒径为80100nm。由于肿瘤 细胞pH 显著低于正常细胞,本品可靶向作用于肿瘤 细胞。临床研究表明本品体内释药行为符合零级动 力学模型。,纳米粒注射剂,棕榈酸帕潘立酮注射剂 棕榈酸帕潘立酮(paliperidone palmitate) 注射剂 (Invega sustenna) 用于成人精神分裂症的紧急救治 和维持治疗,是首个每月1次肌注给药的纳米结晶长 效注射剂,于2009年7月在美国上市。本品采用Elan 药物技术公司纳米结晶技术制备,即先将药物研磨 成约400nm的微粒,然后吸附在吐温80表面制成稳 定的水性分散体。本品共有4种规格
8、,注射后药物在 体内水解成活性母体帕潘立酮发挥药效。,纳米粒注射剂,超顺磁氧化铁纳米粒注射剂 2009 年6 月AMAG制药公司的超顺磁氧化铁纳 米粒静脉注射剂(Feraheme) 在美国上市,用于治疗 所有阶段慢性肾病成人患者的缺铁性贫血。该公司 还在开发此产品用作核磁共振造影剂,以检查心血 管疾病及癌症。本品为多链羧甲基葡聚糖包裹的超 顺磁氧化铁复合物纳米粒,粒径1731nm,该复合 物在巨噬细胞囊泡内将活性铁释出后协助机体生成 血红蛋白。本品为黑至红棕色胶束溶液,17s即可完 成静脉注射。,微乳及亚微乳静脉注射剂,微乳(microemulsion)是由乳化剂、助乳化剂、 油相和水相组成的
9、澄明或带乳光的热力学稳定体系,其粒径多在10100nm之间,当粒径在100 1000nm之间时,称之为亚微乳(submicroemulsion) 微乳及亚微乳具有提高药物溶解度、易制备、靶向和缓控释等优点,近年来亚微乳上市的品种主要有地西泮、丙泊酚、依托咪酯、前列腺素、维生素K等,多以脂肪乳注射液改进制得。,微乳及亚微乳静脉注射剂,2007年Daewon制药公司在韩国上市的丙泊酚微乳 (Aquafol),主要成分为:聚乙二醇硬脂酸酯、四 氢呋喃聚乙二醇醚和泊洛沙姆188。本品通过激活 GABA受体氯离子复合物,发挥镇静催眠作用。临床剂量时,丙泊酚增加氯离子传导,大剂量 时使GABA受体脱敏感,
10、从而抑制中枢神经系统 , 产生镇静、催眠效应,其麻醉效价是硫喷妥钠 的1.8倍。主要用于诱导和静脉全身麻醉的维持。,微乳及亚微乳静脉注射剂,2008 年8 月美国FDA 批准Medicines 公司的丁酸 氯维地平(clevidipine butyrate)静脉注射用乳剂 (Cleviprex)上市,用于不宜口服治疗或口服治疗 无效的高血压。本品采用两步高压乳匀法制备, 粒径50100nm,以大豆油为油相,卵磷脂为乳 化剂,含药量为0.5mg/ml,使用时不可稀释,对 急性及重度高血压疗效显著,但对豆类和鸡蛋过 敏或脂质代谢异常的患者不得使用。,包合物注射剂,包合技术是指在一定条件下,一种分子
11、被包嵌于 另一种分子的空穴结构内,从而形成一类独特形 式的络合物,这种络合物被称为包合物(Inclusion Compound)。将包合技术应用于药学领域始于上 世纪50年代Higuchi和Zuck的药剂学研究。 环糊精(cyclodextrin)是制备包合物时最常用的 包合材料,有、和3种类型。目前环糊精应 用的热点是对其进行结构修饰,以增加药物的 溶解度和生物利用度。,包合物注射剂,环糊精结构示意图,包合物示意图,包合物注射剂,舒更葡糖注射剂 Schering-Plough公司采用化学修饰的-环糊精 为包合材料制备的舒更葡注射剂(Bridion)于2008 年 经欧盟批准上市。本品注射后选
12、择性螯合血浆中游 离型罗库溴铵或维库溴铵分子,使与乙酰胆碱受体 结合的罗库溴铵或维库溴铵在浓度梯度作用下迅速 游离出来,逆转其肌松作用。由此麻醉师可更好地 控制患者的肌肉松弛度以提高手术质量。目前该药 在日本已经申请上市。,包合物注射剂,盐酸氨碘酮注射剂 2009年1月美国FDA批准Prism制药公司的盐酸 胺碘酮注射剂(Nexterone) 上市,用于治疗和预防心 室颤动和室性心动过速。本品采用磺丁基醚化的- 环糊精钠盐成功克服了胺碘酮长期存在的溶解度问 题,去除了原制剂中的吐温80和苯甲醇。由于本品 不含苯甲醇,不会诱发新生儿致死的喘息综合征。,聚乙二醇长效注射剂,某些药物与聚乙二醇共价结
13、合后形成新的分子实 体,在体内可保护原形药物免受降解,延长其在 体内的作用时间。目前已有干扰素-2b(Pegas- ys)、促红细胞生成素(Mircorn)、单克隆抗体 (Lekine)、门冬氨酸酶(Oncaspar) 等10余种产品 上市。作为蛋白类药物二次开发的重点,PEG 化产品有望占到全球蛋白产品的50。,聚乙二醇长效注射剂,聚乙二醇化干扰素-2b注射剂 2000年1月美国批准Schering-Plough公司的聚乙 二醇化干扰素-2b注射剂上市,它是首个用于治疗 丙肝的聚乙二醇化药物。2004年2月其预填充笔包装 (Peg-Intron Redipen)上市,每周1次皮下注射, 是患
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