新版药品注册管理办法201204.ppt
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1、新版药品注册管理办法 对仿制药技术评价要求及案例分析,李 眉 中国医学科学院 医药生物技术研究所,主要内容,一. 全球仿制药产业的发展概况 二. 对法规相关条款的解读 三. 对技术评价要求的认识 四. 理顺仿制药研发思路,一.全球仿制药产业的发展概况,全球仿制药产业的发展机遇,公共卫生政策的影响 医改背景下,健康服务的购买方需要以合理的资源获得最多的健康服务,作为发展中国家,仿制药是公共卫生政策的重要支撑 大量专利药专利到期 IMS的数据,到2015年,将有1600亿美元规模的药品专利过期 2015年全球药品消费量将达1.1万亿美元,其中仿制药至少占60%-70%的市场份额 跨国制药公司开始转
2、向仿制药业务,高价值专利药专利集中到期,全球畅销药专利集中到期,到2010年,治疗溃疡、降压调脂、抗菌、抗肿瘤等全球35种畅销药的专利将集中到期,市场预计销售额达820亿美元。 “重磅炸弹”药物的研发速度远低于专利产品的过期速度。今后几年是药品专利到期的高峰,2011-2015年预计将有770亿美元销售的专利药到期,全球仿制药市场的发展趋势,全球仿制药市场发展迅速.在过去的十年中,市场增速是专利药的两倍以上.预计今年市场规模将超过1300亿美元。 IMS预测未来五年内,仿制药保持10-14%的增速。仿制药在全球药品市场的比重从2000年的7%,提高到目前的15%,预计到2015年将超过20%。
3、,全球2011年仿制药销售额超过1300亿美元。 仿制药增长(11)是全球药品增长(4)的2倍多。,仿制药销售额 仿制药增长 市场总增长,全球仿制药市场的发展趋势,美国联邦立法(Hatch一Waxman法案)扶持仿制药产业,仿制药占全美处方药市场比例从2007年的63上升到2008年年底的67,是仿制药消费大国之首 德国、英国的仿制药占本国处方药市场比例也已超过50 日本的仿制药市场从2007年的3062亿日元增至2010年的3597亿日元(403亿美元),增加175 %,中国仿制药行业发展的机遇,二. 对法规相关条款的解读,药品注册管理办法,国家食品药品监督管理局28号令 2007年6月18
4、日局务会审议通过 2007年10月1日起执行,建立健全药品研制监管与注册品种核查相结合的工作机制,强化现场检查,遏制弄虚作假。规范审评要求,强调“新药要有新疗效,改剂型要体现临床优势,仿制药要与被仿制药品一致”。利用审评审批政策鼓励和支持创新,减少低水平重复,逐步形成科学合理、公正透明的药品注册管理体系,树立药品审评工作新形象,开拓药品注册工作新局面。 关于2009年药品监督管理工作的安排(吴浈),严格实施新药品注册管理办法,过渡期品种集中审评工作方案,-国食药监办2008128号,2008年03月28日 发布,化学药品技术标准 多组分生化药技术标准 化学药品研究资料及图谱真实性问题判定标准,
5、-国食药监注2008271号,2008年06月03日 发布,新法规要义,新药要“新” 仿制要“同” 改剂型要“优” 研究要“实”,实,同,新,仿制药的研究目标就是要达到和已上市产品的质量一致、临床可替代。,公众需求决定研发方向,由有药可用,到用“好”药,再到用高质量的“好”药,由开发药,到开发“好”药,再到开发高质量的“好”药,公众需求,研发方向,高质量 药 品,“好”-选”好”品种 高质量-科学研发,保证质量,1. 新法规对仿制药提出的新要求,1)规范对被仿制药品的选择原则 2)增加批准前生产现场的检查 3)按照申报生产的要求提供申报资料 4)强调了对比研究 5)强化了工艺验证,第十二条 仿
6、制药申请,是指生产国家食品药品监督管理局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申请;但是生物制品按照新药申请的程序申报。,已有国家标准的药品申请仿制药申请 对象:已批准上市的非专利药品、监测期已过的药品(国产、进口); 范围:中药-9、化学药品-6、生物制品15; 目的:规模化生产,强调本地化,以实现“替代性”。,1)规范对被仿制药品的选择原则,第七十四条 仿制药应当与被仿制药具有同样的活性成份、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。已有多家企业生产的品种,应当参照有关技术指导原则选择被仿制药进行对照研究。,基本原则: 等同性(药学等效、生物学等效) 可替代性 择优性,化学药品仿制药研究 技术指
7、导原则: 被仿制药品选择的原则-首选已进口原研发厂产品; 其次可考虑选用研究基础较好、临床应用较为广泛的非原发厂产品。,原发厂产品经过系统的非临床与临床研究,安全有效性得到确认。 进口时对人种差异进行了研究。,2)增加批准前生产现场的检查,第七十七条 省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当自受理申请之日起5日内组织对研制情况和原始资料进行现场核查,并应当根据申请人提供的生产工艺和质量标准组织进行生产现场检查,现场抽取连续生产的3批样品,送药品检验所检验。 样品的生产应当符合本办法第六十三条的规定。,强调抽样的动态性 强调仿制药批量生产与其实际生产条件的匹配性 强化生产现场检查,其结果作为审评审
8、批的重要依据,第八十一条 国家食品药品监督管理局药品审评中心依据技术审评意见、样品生产现场检查报告和样品检验结果,形成综合意见,连同相关资料报送国家食品药品监督管理局,国家食品药品监督管理局依据综合意见,做出审批决定。符合规定的,发给药品批准文号或者药物临床试验批件;不符合规定的,发给审批意见通知件,并说明理由。,同时强调: - 可规模化的生产工艺 - 严格的质控措施 二者均是仿制药注册的关键。,3)按照申报生产的要求提供申报资料,第七十三条 仿制药申请人应当是药品生产企业,其申请的药品应当与药品生产许可证载明的生产范围一致。,申报前完成药学研 究工作(包括中试放大与工艺验证),化学药品仿制药
9、研究 技术指导原则: 仿制的原料药在申报生产时,除提供确定后的生产工艺外,还应提供相关的工艺优化和放大研究资料,以反映工艺优化研究和放大试验的基本情况。 质量研究、稳定性研究等均需要采用中试以上规模生产的样品进行,以避免小试样品的研究结果不能反映由于扩大规模带来的质量、稳定性的问题。,保证大生产工艺与申报工艺一致。 大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致,临床研究才有意义。,化学药品仿制药研究 技术指导原则: 制剂处方和工艺研究应达到工业化生产规模。申报资料中所提供的处方工艺应与实际生产的处方工艺一致,其详细程度应能保证操作的可重现性。 质量研究、稳定性研究等均需采用中试以上规模样品进行。
10、,保证大生产工艺与申报工艺一致。 大生产样品的质量与临床研究用样品的质量一致,临床研究才有意义。,第二十九条 申请人获得药品批准文号后,应当按照国家食品药品监督管理局批准的生产工艺生产。 药品监督管理部门根据批准的生产工艺和质量标准对申请人的生产情况进行监督检查。,注册与上市后监管的 统一, 保证产品质量的一致性。,4)强调了对比研究,附件2要求: 应根据品种的工艺、处方进行全面的质量研究,按国家标准与已上市产品进行质量对比研究。无法按照国家标准与已上市产品进行质量对比研究的,应按照新药的要求进行质量研究,必要时对国家药品标准项目进行增订和/或修订。,判断两者质量是否一致的方法之一。 “对比研
11、究”不等同于“对比检验”:项目应全面; 方法不仅限于原标准; 应经验证。,5)强化了工艺验证,附件2要求: 资料项目8原料药生产工艺的研究资料: 包括工艺流程和化学反应式、起始原料和有机溶媒、反应条件(温度、压力、时间、催化剂等)和操作步骤、精制方法、主要理化常数及阶段性的数据积累结果等,并注明投料量和收得率以及工艺过程中可能产生或引入的杂质或其他中间产物,尚应包括对工艺验证的资料。,工艺验证的目的:确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模。 与生产现场检查一样,保证工艺的一致性。,资料项目8 制剂处方及工艺研究资料: 包括起始物料、处方筛选、生产工艺及验证资
12、料。,工艺验证的目的:确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 批量为生产规模。 与生产现场检查一样,保证工艺的一致性。,2、过渡期品种集中审评对仿制药 的技术要求,按照药品注册的法律法规、以技术指导原则和技术要求为依据,严格审评标准和要求,注重仿制产品的一致性 及质量控制的全面性。 仿制产品依据的上市药品的临床研究和应用信息是否科学、充分。 质量标准不能低于国内已批产的最高标准。,总的目标:,引入仿制药概念目的是强调仿制药品与被仿制药品的一致性(具有同样的活性成份,给药途径,剂型,规格和相同的疗效),与国际上仿制药的规则接轨; 引导申请人按照国际通行的研究方法,研制出高质量
13、的仿制药,为社会公众提供“优质优价”而不是“低质低价”的仿制药品; 提高技术要求,设置技术门槛,有效遏制仿制药过多,过滥,低水平重复的现象。,三. 对技术评价要求的认识,简介:美FDA对于仿制药的 审批要求,FDA:仿制药定义,仿制药的申请: “ Abbreviated New Drug Application (ANDA)” 简化的新药申请 与原创药是一致的,无论是在剂型、规格、给药途径、质量、药效特征以及适应症方面应是等同的。 一般不要求对其进行复杂及昂贵的动物试验和临床研究。 对其安全及有效性的要求却更为的严格。就如同FDA在对仿制药的宣传材料中所说,“ We make it tough
14、 to become a generic drug in America so its easy for you to feel confident” 我们让申报仿制药变的困难来让您更能对其使用充满信心。,美国FDA仿制药概况,美国目前非专利药物的市场价值是330亿美元,占全球非专利药物市场的42%。直到2011年,非专利药物在美国均将以两位数增长。 有关法规的修订为仿制药研制和获准上市提供了法律保证。对首家生产和仿制非专利药物(简称首仿药),从政策上给与优惠。如,首仿药将享有六个月的独家销售权。 增加仿制药审评新措施,改进审评程序,缩短审评时间,降低审评成本。 扩展宣传教育计划,提高公众对仿
15、制药的认知程度;提高合理用药水平;促进仿制药的科学研究。,1. 体现在参比制剂的选择上,参比制剂的选择原则为 (1)“参比制剂”安全、有效性应合格。 一般应选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药,在无法获得原创药时,也可选用上市主导产品作为参比制剂。但须提供相关质量证明(如含量、溶出度等检查结果)及选择理由。 (2)对于仿制药所使用的参比制剂都有着硬性的规定。 FDA 在药品制剂参比目录中都规定了参比的药品产品。以此来避免由于参比制剂使用的不同而可能导致的各仿制品之间发生显著的差异。FDA建议所有准备开发仿制制剂的厂家在进行生物等效性研究前,都联系仿制药办公室的生物等效研究部门,以确定适当
16、的参比制剂。,2. 体现在对于cGMP的要求上,新发布的指导原则对于在仿制药开发中所需进行的研究工作进行了细致严密的要求,如原料、制剂工艺、杂质、质量标准及生物利用度等项目都有相对应的指导原则。 要求加强对于整个工艺流程、原辅料以及包装、贮藏过程的控制和审查 。 在仿制药的全部申报材料中,关于原料、生产过程、包装和贮存等方面的材料占到了1/3 之多。,仿制药品申请的数量,1996年 307 1997年 330 1998年 345 1999年 296 2000年 365 2001年 320 2002年 392 2003年 479 2004年 635 2005年 777 2006年 828 200
17、7年 882 最近六年中,申请增加数量超过158% 平均每年800 例 (来源: (美)食品药品监督管理局 药品评价和研究中心,2007,8,8),39,对仿制药的注册,审评即快又严格。 如84-93年FDA受理7289件仿制药品,审评后有约50%的品种获的批准。 0105年FDA共批准仿制药品1541个。 目前FDA每年批准约250件仿制药品申请,约40-60%的申请因不符合要求而被退审。,新剂型: 在FDA批准的1541个仿制药中,有143个属于控释剂 、缓释剂、 口服混悬片及透皮释药等较先进的剂型,占总数的9.28%。,FDA仿制药审评部门开发出一种新的仿制药质量评估制度- 问答式的审评
18、体系(QbR) 包含了重要的科学和法规审核问题, 其目的: 1)全面评定关键的配方和生产工艺变量 2)建立质量方面的法规规范 3)确定与产品生产和设计相关的风险水平,问答式审评体系实施的目的,帮助仿制药审评部门有效地评估制剂的关键属性,有利于控制配方,生产工艺及参数,并建立与临床功效相关的产品质量标准,准备完整统一的审评报告。 帮助制药企业了解仿制药审评部门的审评标准,增加工作透明度。 指导制药企业把药品质量源于设计的理念用于仿制药开发,另外也有助于对仿制药开发进行风险分析。,原料药CMC信息,基本信息:如命名、结构、理化性质; 生产信息:如生产工艺描述、工艺开发和控制、原料控制、工艺验证和评
19、估; 原料药和杂质结构确认; 原料药的质量控制:如质量标准、质量标准的制定依据、和分析方法的验证; 原料药的标准品信息; 包装; 原料药的稳定性。,基本信息,QbR包括以下两个问题: -原料药的名称、分子结构、分子式、分子量是什么? -原料药的下列理化性能是什么?包括外观、pKa值、晶型、溶解度、吸湿性、熔点、分配系数 、粒度,仿制药品应与原研药有一样的原料药成分,例如同种化合物的同种盐或酯。 但允许有与原研药有不同的晶型。如果已知原料药有多种晶型存在,应列出所有晶型,并指出哪种晶型用于仿制药物制剂。 另外, 药物在不同pH值下的溶解度也非常重要,因为它会直接影响到生物利用度和生物等效性这些与
20、药物产品安全疗效直接相关的性质。,生产信息,QbR包括以下两个问题: -谁生产原料药? -在原料药的生产过程中,原料药的生产工艺和控制是什么?,审评者评估仿制药申请商所承诺的原料药生产工艺 仿制药申请商应提供: -原料药合成路线,包括生产工艺、合成条件(包括温度,时间等)和工艺流程控制; -其中有关药物关键质量特性的工艺步骤必须详尽描述,其它步骤可以略微从简; -每一步骤的生产规模、产量等信息都应提供; -还需指出在生产过程中是否有使用回收试剂和溶剂;,审评者需评估原料药生产中所用的原材料、溶剂、试剂等,并了解每种材料用于哪个步骤和这些材料是否达到适合的质量标准。 制备工艺中一般应避免使用美国
21、药典中列出的第一类溶剂,控制使用的第二类溶剂。如果工艺中使用了第一类溶剂,需提供充分的研究资料或文献资料以说明第一类溶剂在工艺中使用的不可替代性。,近年来,越来越多的合成厂家购买非常接近原料药的药物中间体,用一两步反应获得原料药。 审评者要求合成厂家提供药物中间体的药物管理档案,或全部合成信息- 例如: 药物中间体的合成路线,所用有机溶剂、杂质、流程控制方法等,以确保没有意想不到的杂质出现在原料药里。,原料药和杂质的结构确认,QbR包括以下两个问题: -如何分析鉴定原料药结构和性质? -如何分析鉴定杂质结构和性质?,关于原料药的结构确证- 可用红外光谱、核磁共振(氢谱、碳谱)、质谱,紫外光谱,
22、元素分析等方法对骨架结构、构型、结晶水或结晶溶剂、晶型等各方面进行确证。 关注: 多晶型证据 -X-射线, 差热扫描和文献等,关于潜在杂质的结构确证- 总结所有合成过程中产生的潜在的或实际存在的杂质,原料药的质量控制,QbR包括以下几个问题: -原料药的质量标准是什么? -质量标准包括了所有影响药物制剂质量和生产工艺的药物属性测试吗? -质量标准中的分析方法适合其预定用途吗?若有需要,是否经过验证?可被接受标准限度的接受理由是什么?,原料药中有机杂质的标准限度一般基于: -美国药典正文药品名录中的杂质标准限度; -ICH Q3A(R); -DMF 中的原料药杂质标准限度; -参比药的原料药杂质
23、标准限度; -杂质是否会造成遗传毒性。 对遗传毒性杂质, 应采取比ICHQ3A(R)更为严格的标准; 对代谢物,如没有安全危险,其标准可以高于QT; 其它科学文献包括欧盟药典,英国药典和日本药典中的杂质标准限度;有关杂质的毒理学数据。,原料药中的残留溶剂审评原则 -ICHQ3C杂质:残留溶剂指南 -美国药典USP章节 -合成厂家的生产情况 如果原料药测试中所用分析方法非美国药典方法,要求提供验证报告,包括方法特异性,线性范围,重复性,系统精确性,不同仪器,不同分析时间,不同分析师操作时的精确性,方法稳定性等的验证。 如采用美国药典方法无需验证,但需核查。,参比标准信息,QbR包括以下问题:原料
24、药的首要标准品是怎么认证的? 如果该原料药有药典标准品,请提供药典标准品。 若没有,应提供厂家自定的内部标准品的质量标准及测试结果。厂家自定的内部标准品应具有高纯度,结构性质被充分分析并确证。,原料药的包装,QbR包括以下问题:什么样的包装用于原料药的包装和储存? 审评员会着重评估材料选择的理由(如与原料药的兼容性,或可用于避光避湿等), 以及材料是否符合药典及其它法规标准。,原料药的稳定性,QbR包括以下问题:什么样的稳定性研究实验数据支持原料药的贮存条件,重新测试日期和失效日期的选择? 原料药的稳定性对于制剂处方工艺设计,包装材料、贮存条件的选择至关重要。如果原料药容易被氧化,应该考虑在制
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