病毒性肝炎总论 ppt课件.ppt
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1、,病 毒 性 肝 炎,病毒性肝炎在我国危害极大,我国乙肝病毒感染者逾1.2亿 10%,乙型肝炎患者近3千万,每年近 30万 人死于肝炎或肝癌,病毒性肝炎在我国各类传染病中发病率最高,第一部分 肝炎总论及病因分类 第二部分 各型病毒性肝炎的特征 第三部分 病毒性肝炎的病理特点及临床表现 第四部分 实验室检查结果的判定 第五部分 诊断与鉴别诊断 第六部分 治 疗 第七部分 预 防,第一部分 肝炎总论及病因分类,转氨酶升高患肝炎需要隔离,?,?,肝炎,是指一类由各种病因引起的肝脏炎症病变。 其病因复杂多样:,病毒性肝炎 酒精性肝病 脂肪肝:临床十分常见 药物性肝炎:抗痨或抗菌药、免疫抑制剂、内分泌治
2、疗药物等 其他病原体感染:钩端螺旋体病、肝结核等 自身免疫性肝炎 遗传代谢性疾病 工业化学物中毒:四氯化碳、二甲苯、二恶英等 其他:肝脏缺血、胆道疾患、多脏衰等,其他原因所致肝损伤 1. 肝脏缺血、缺氧:休克、心功能衰竭等 2. 其他病原体感染:肝结核、华支睾吸虫病、 梅毒、伤寒、钩体、布氏杆菌病等 3. 胆道疾患:胆石症、胆道梗阻等 4. 继发于全身疾病的多脏器功能衰竭,药物性肝炎可占所有因黄疸住院病人中的2%5%,或因“急性肝炎”住院病人中的10%。国外报告,在暴发性肝功能衰竭中,有20%50%与药物有关。 可造成肝脏损害的药物多达数百种,常见的有以下几类: 抗菌药物:四环素类、大环内酯类
3、、氯霉素、磺胺药物等 抗结核药物:异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等 抗真菌药物:酮康唑、二性霉素B、5-氟胞嘧啶等,免疫抑制剂:环孢霉素A、FK506等 解热镇痛药:醋氨酚(泰诺,百服宁)、消炎痛、布洛酚等 心血管药物:硝苯地平、巯甲丙脯酸、心律平、胺碘酮等 减肥降脂药物:非诺贝特、芬氟拉明等 口服降糖药:甲磺丁脲(D860)、优降糖、达美康等 抗甲状腺药物:丙基硫氧嘧啶、他巴唑等 类固醇激素:口服避孕药、甲基睾丸酮等 中草药或中成药:雷公藤、川楝子、苍耳子、鬼臼子、冬青叶等,病毒性肝炎的分类,黄热病毒(YFV) EB病毒(EBV) 巨细胞病毒(CMV) 单纯疱疹病毒(HSV) 风疹病毒(
4、RV),能引起肝功能损害的病毒有很多,它们均非嗜肝病毒,所致肝损害为继发性,病毒性肝炎,一般特指由嗜肝病毒感染所 引起的肝炎。,目前已知的嗜肝病毒有五种: HAV(甲)、HBV(乙)、HCV(丙)、 HDV(丁)和HEV(戊)。,庚型肝炎病毒(HGV/GBV-C) TT病毒(TTV) SEN-V,?,历史背景,最早描述肝炎(流行性黄疸,Epidemic Jaundice)常归功于Hippocrates (460? ?377 B.C.), 我们的祖先早在二千多年前内经即已记载“湿热相交,民病疸”。直到17、18世纪,当注意到黄疸爆发,特别是与战争有关时,才有了较详细的观察记录。到20世纪初期,此
5、病的传染性特征才被认识或广泛公认。二战开始时,已积累了充分的证据,支持可能至少存在两种不同类型的肝炎病毒病因。,历史背景,在病毒性肝炎的研究与了解中,一个新纪元开始于1963年Blumberg等应用琼脂扩散在澳大利亚土著居民中发现“白血病抗原”(Australia antigen) 1965年Blumberg BS, Alter HJ, Visnich SA. “New” Antigen in Leukemia Sera. JAMA 1965;191:541546. 1967年Blumberg称其为HAA 1968年Prince等明确其与乙型肝炎的特异关系,历史背景,1970:英国人Dane首
6、先描述一种约42m的球形结构在Electron Micrographs中显示与Australia antigen有明显的联系。 1971:HBcAg/HBcAb由Almeida等用免疫电镜证明,后来用免疫萤光补体结合对流电泳和放射免疫测定证明。 1972:瑞典学者Magnius和Espmark记述发现一种抗原/抗体系统,命名为“e /抗-e”,仅与HBsAg阳性血清相关。 1973:Feinstone从粪便中证实HAV。 1974:Glodfield报告输血后NANBH。 1977:Rizzette发现因子。,历史背景,1980:Wong报告肠道传播NANBH(1955年爆发印度德里,当时误认
7、为甲肝,1980年血清学证明NANB)。 1982:Balayan在粪便中发现肠传NANBH病毒颗粒,1989年Reyes等克隆出病毒基因即为HEV。 1989:Choo等克隆HCV。 1989:日本国际NANBH会议,HCVHEV。,第二部分 各型病毒性肝炎的特征,一、甲型病毒性肝炎,甲 肝, HAV为单股正链 RNA 病毒,归类于小RNA病 毒科肝炎病毒属, 病毒形态,1973年,Feinstone等采用免疫电镜首次观察到该病毒。,病毒直径27 nm,无囊膜,为正20面体球形颗粒,(一)病原学,甲 肝,HAV体外抵抗力较强,低温下可长期存活,HAV 传染性高于 HEV,发病有家庭聚集现象,
8、100 加热 1 分钟可使病毒灭活, 抵抗力, 病毒分型和抗原抗体系统,HAV仅有一个血清型和一个抗原抗体系统,抗HAV-IgM:是诊断HAV急性感染的指标 8-12W,抗HAV-IgG:是保护性抗体,是产生免疫力的标志,甲 肝,(二)流行病学, 传染源:主要为急性患者和隐性感染者,自潜伏期末至发病后10天传染性强,急性黄疸型患者,黄疸前期传染性最强,发病后34周,基本无传染性,甲 肝, 传播途径,粪口途径:粪便排出病毒,经口腔摄入而感染,散发流行:以日常生活接触为主,临床较多见,暴发流行:水源或食物污染,尤其是生食毛蚶、 蛤蛎、牡蛎等水产品最易引起, 易感人群及免疫力,好发于儿童与青少年,感
9、染后免疫力持久,我国40岁以上成人90%98%抗HAV-IgG阳性,6个月以内婴儿,母 亲,抗 体,甲 肝,(三)发病机理,以往认为HAV对肝细胞有直接杀伤作用。,目前观点,HAV导致肝细胞损伤的机理以宿主免疫 反应为主。,甲 肝,(四)临床特点,1. 潜伏期:26周, 平均4W,2. 流行季节, 各型病毒性肝炎散发病例均无明显季节性。, 甲肝、戊肝的暴发流行多见与秋冬季节或雨 水多、洪水泛滥的季节。,3. 临床特点, HAV隐性感染多于显性感染,临床病例无黄疸型多于黄疸型, 甲肝预后良好,甲 肝,(五)预 后, 无慢性化倾向, 无演化成肝癌的危险, 发生肝衰竭者罕见,Global Distr
10、ibution of Chronic HBV Infection,350 million chronic carriers worldwide Ninth leading cause of death Nearly 75% of HBV chronic carriers are Asian,二、乙型病毒性肝炎,乙 肝,(一)病原学,HBV属 嗜肝DNA病毒,土拨鼠肝炎病毒(WHV) 地松鼠肝炎病毒(GSHV) 鸭乙型肝炎病毒(DHBV) 苍鹭乙型肝炎病毒(HHBV),1. HBV形态结构,大球形颗粒(Dane颗粒),小球形颗粒,管形颗粒,Dane颗粒(完整的病毒)形态,HBsAg,HBcAg,
11、HBV DNA,DNAP,(外膜蛋白),(核衣壳蛋白), 小球形颗粒:直径22 nm 数量最多 管形颗粒:2240400 nm 两者均为过剩的病毒外壳,仅含HBsAg,无感染性。,“空心汤团”,2. HBV基因组结构,pre-s1,pre-s2,S,P,C,pre-c,X,HBV DNA 3.2 kb,乙 肝,pre-S1 pre-S1蛋白 pre-S2 pre-S2蛋白 S HBsAg pre-C HBeAg C HBcAg P DNAP X HBxAg,编码,HBsAg,pre-S2,pre-S1,乙 肝,3. HBV血清标志物及其临床意义,(1)HBsAg,出现时间:HBV感染后26个月
12、(潜伏期),持续时间:,急性自限性肝炎:6个月内可消失,慢性肝炎或慢性HBsAg携带者:可持续阳性,曾用名:HA、澳抗,HBsAg 有抗原性而无传染性,HBV,S 基因,整合,肝细胞 DNA,持续表达,“空心汤团”,HBsAg,乙 肝,HBsAg 的亚型,adr,adw,ayr,ayw,长江以北,长江以南,新疆、西藏、内蒙等,乙 肝,(2)抗-HBs,出现时间:急性感染后期或HBsAg 消失后,(空白期 或 窗口期),抗-HBs为保护性抗体(中和抗体),其出现标志着HBV感染进入恢复期,抗-HBs 对相同 HBsAg亚型的HBV再感染有免 疫力,但对不同亚型的HBV保护力不完全。,乙 肝,(3
13、)HBeAg,HBeAg是HBcAg的降解产物,HBV C基因,前C区,C 区,前C / C 蛋白,HBeAg,HBcAg,表 达,切割、加工,分泌到细胞外,HBeAg只存在于血清中,乙 肝,HBeAg是病毒复制和传染性的标志,血清HBeAg阳性者中,HBV DNA阳性率 为92%左右,乙 肝,(4)抗-HBe,出现时间:随着HBeAg的消失而出现,抗-HBe的出现标志着病毒复制减少、传染性降低,抗-HBe阳性者中,16.3%30%左右HBV DNA 仍阳性 可能与前C基因变异有关,易加重病情、易演变为肝硬化,-干扰素疗效亦较差,(5)HBcAg,乙 肝,HBcAg主要存在于HBV感染的肝细胞
14、内或DANE颗粒 核心中,到血液中即被降解为HBeAg。,一般血清学方法检测不到HBcAg,而只能检测到抗-HBc,(6)抗-HBc,抗HBc-IgM:是HBV近期感染或慢性感染者病毒活动的标志,抗HBc-IgG:凡“有过” HBV感染者均可阳性,HBcAg的免疫原性最强,1W, 持续时间618M,可终身阳性,(6)HBV DNA,是病毒复制和有传染性最直接的证据,检测方法:斑点杂交法、PCR法,(7)DNAP(DNA多聚酶):是逆转录酶,也是直接反应病毒复制的指标之一,乙 肝,(8)HBxAg:也可作为病毒复制的标志,HBxAg具有反向激活作用,可调控病毒基因转录水 平,并对宿主癌基因可能有
15、激活作用。,乙 肝,介绍三个概念:, “两对半”, 血清抗原抗体转换率:HBeAg 抗-HBe, “转 阴”,常用指标:血清HBeAg抗原抗体转换率 HBV DNA 阴转率,乙 肝,4. HBV感染的常用研究模型,HBV人工培养尚未成功,HBV感染动物模型:黑猩猩、树鼩,HBV基因转染细胞株:G2.2.15细胞,转基因动物:转基因鼠,其他嗜肝DNA病毒感染的动物模型,乙 肝,(二)流行病学,1. 传染源:主要为急、慢性乙肝患者或病毒携带者,2. 传播途径:,血液及体液传播,最主要途径是注射或粘膜接触含HBV 的血液及分泌物,性传播:不少见。,密切接触:有可能,乙 肝,母婴传播,主要途径:围产期
16、(新生儿皮肤、粘膜 有破损而接触母血)和产后密切接触,经胎盘及生殖细胞传播:有可能,其他传播,饮食传播:可能性较小。呼吸道,昆虫?,母婴传播是我国HBV感染的主要模式,乙 肝,3. 易感人群,(1)感染者年龄高峰:低发病区:2040岁,高发病区:48岁,(2)男女感染率相近,但发病者男多于女,(3)感染时年龄 越小,越易形成慢性肝炎、肝硬化 或慢性HBV携带状态(免疫耐受)。,(4)感染后对相同HBsAg亚型的HBV再感染有持久 免疫力,但对不同亚型的保护力不完全。,乙 肝,(三)发病机理,1. HBV进入肝细胞的过程,肝细胞,PHSA受体,HBV,PHSA,乙 肝,2. HBV在体内的复制过
17、程 是一个逆转录过程,HBV DNA,cccDNA,前基因组mRNA,3. HBV损伤肝细胞的机理,以细胞免疫介导的肝损伤为主,HBV本身无细胞致病性,三类淋巴细胞参与,NK细胞:不需致敏,CTL(CD8+):主要靶抗原为肝细胞膜上HBcAg,抗体依赖性淋巴细胞 (ADCC),抗-LSP,抗-LMP,自身免疫,Natural History of Chronic HBV Infection,Acute Infection,Chronic Carrier,Resolution,30 - 50 Years,Chronic Hepatitis,Stabilisation,Progression,De
18、ath,Adapted from Feitelson, Lab Invest 1994,Decompensated Cirrhosis (Death),(四)临床特点 1. 潜伏期:16个月, 平均3月 2. 临床类型: 慢性乙肝:病毒持续感染导致的一种不断进展的疾病,急性感染,慢性携带者,缓解,30-50 年,慢性肝炎,稳定,疾病进展,肝硬化,代偿性肝硬化,肝癌,死亡,非代偿性肝硬化,乙 肝, 慢性HBsAg携带者:无临床症状,HBeAg亦可 阳性。大部分肝组织有病理变化。,(五)预 后, 婴幼儿期感染:近90%转为慢性, 成年人感染:85%以上可痊愈,10%左右转为慢性,慢性乙肝,肝硬化,
19、肝 癌,10%,10%,“三部曲”,三、丙型病毒性肝炎,丙 肝,丙肝是经济发达国家病毒性肝炎的主要类型,(一)病原学,HCV是第一个利用分子生物学技术发现的病毒,原称“肠道外传播的非甲非乙型肝炎病毒”,1989年Chiron公司利用逆转录酶随机引物从受染的黑猩猩 血清中成功克隆出与HCV RNA互补的cDNA。,HCV为单股正链RNA病毒,黄病毒科丙型肝炎病毒属,丙 肝,1. HCV形态特征,血清中病毒含量少,直到1991年阿部贤治才在免疫电 镜下观察到HCV颗粒。,病毒直径3662 nm,球形,与黄病毒相似,2. HCV基因组结构,HCV RNA全长约10 kb,含三个编码区,C区,M区,E
20、区,核心蛋白“C”,基质蛋白“M”,外膜蛋白“M”,(高度保守),(易变), HCV基因型:10个 我国主要为1b型,丙 肝,3. 抗-HCV,目前尚无法检测HCV的抗原成份。,抗-HCV为非保护性抗体,阳性为病毒感染标志,(二)流行病学,丙 肝,1. 传染源:主要为急、慢性丙肝患者和慢性HCV携带者,2. 传播途径:,主要通过血液/体液传播:输血、血透、注射、针刺等,其他:性传播、垂直传播,3. 易感人群:,人群普遍易感。HCV感染的母亲所生婴儿感染率高,丙 肝,(三)发病机理,与乙肝类似,也以免疫介导的肝损伤为主,(四)临床特点,潜伏期:2周6月,平均40天,特 点, 隐性感染者及慢性无症
21、状HCV携带者多见, 急性丙肝较少见, 慢性丙肝表现酷似慢性乙肝,但起病较隐匿, 临床症状及ALT升高水平较乙肝轻。,丙 肝,(五)预 后,HCV感染极易转为慢性,HCV感染慢性化率为40%50%,有报道高达87.5%,30%50%的慢性HCV感染者发展为肝硬化,HCV感染者肝癌发生率也明显高于乙肝,四、丁型病毒性肝炎,丁 肝,(一)病原学,HDV,又称因子。为单股负链RNA病毒。,HDV为缺陷病毒,必须依赖嗜肝DNA病毒才能复制。,1. HDV形态:,直径:3537 nm,表面包裹HBsAg,核心为HDV RNA和 HDAg,丁 肝,2. HDAg和抗-HDV,HDAg是HDV感染的直接标志
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