恩度在实体肿瘤的应用 ppt课件.ppt
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1、重新审视恩度在实体肿瘤的应用,江苏省肿瘤医院 陈嘉 2012-07-07,提 纲,恩度治疗实体瘤应用研究新进展 恩度抗血管生成治疗机制回顾 恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略 恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究 恩度抗肿瘤血管靶向治疗新探索 恩度肿瘤“血管正常化” 作用的研究 恩度持续静脉泵新给药方法的探索,恩度治疗实体瘤应用研究新进展,恩度抗血管生成治疗机制回顾 恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略 恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究,血管生成理论的重要研究历程,1Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2Folkman. NEJM 1971; 3Senger, et al. Sc
2、ience 19834Michael S OReilly Cell, Vol. 88, 277285, January 24, 1997,Angiogenesis,Angiogenesis,Angiogenesis,5,Angiogenesis(血管生成)与肿瘤生长和转移,Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:120725,新生血管生成(微环境)在肿瘤生长转移的不同阶段所扮演的重要角色,无血管期,(肿瘤无血供,仅靠弥散获取营养时,体积不超过2mm3,处于静息期),拥有血供的肿瘤迅速生长并可发生侵袭、转移,血管生成的开关学说,Endostatin Angios
3、tatin ,VEGF bFGF PDGF,Anti,Pro,Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Benjamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003),Endostatin,血管生成启动,Endostatin Angiostatin ,VEGF bFGF PDGF,Anti,Pro,血管生成的开关学说,Tumorigenesis and the angiogenic switch Gabriele Bergers & Laura E. Ben
4、jamin.Nature Reviews Cancer 3, 401-410 (June 2003),8,内皮抑素,内皮抑素 最初是从鼠的成血管细胞瘤株培养液中分离提纯得到的一种在动物体内天然存在的蛋白。 内皮抑素 是由细胞外基质成分胶原 的羧基末端水解而来,含有184个氨基酸,分子量为20 KD。 内皮抑素:迄今为止作用最强的内源性血管生成抑制因子。,OReilly MS,Folkman J,et al. Cell, 1997;88:277-285,Endostatin :一种能抑制血管生成和肿瘤生长的内源性抑制剂,Endostatin主要作用靶点 - VEGF/VEGFR2,抑制内皮细胞V
5、EGFVEGFR2(KDR/Flk-1)信号通路是恩度的主要作用机制,Endostar, a novel recombinant human endostatin, exerts antiangiogenic effect via blocking VEGF-induced tyrosine phosphorylation of KDR/Flk-1 of endothelial cells. Biochem Biophys Res Commun. 2007 Sep 14;361(1):79-84. Endostatin blocks vascular endothelial growth fa
6、ctor-mediated signaling via direct interaction with KDR/Flk-1. J Biol Chem. 2002 Aug 2;277(31):27872-9.,A.恩度抑制兔动脉环微血管的出芽 B.恩度抑制鸡胚微血管的形成,10,恩度抗血管生成作用于微环境,抗增殖药物仅作用于肿瘤细胞,部分细胞可产生耐药,肿瘤血管异常,血浆渗漏 组织压,乏氧,药物递送,残存的肿瘤细胞继续得到血供,恢复生长,肿瘤血管的退化 切断肿瘤细胞营养供给,恩度(Endostar),存活血管的正常化 血浆渗漏 组织间压乏氧改善、药物递送,抑制新生和再生血管的生长 持续抑制残存和
7、新生肿瘤细胞,恩度联合化疗 1 1 2 肿瘤治疗的新理念,恩度治疗实体瘤应用研究新进展,恩度抗血管生成治疗机制回顾 恩度在肺癌领域的应用研究及优化策略 恩度治疗肺外实体肿瘤的应用研究,12,ASCO2005恩度III期临床试验,Results of Phase III trial of EndostarTM (rh-endostatin, YH-16) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) patients 恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心期临床研究,患者生存率(%),时间(月),0,3,6,12,9,15,18
8、,9.9个月,14.87个月,恩度组,对照组,4.97个月,OS,III期临床:恩度联合化疗显著延长 晚期NSCLC患者OS,王金万,孙燕等,中国肺癌杂志 2005;8:283-290,(总人群*),* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的患者,ASCO2010-恩度IV期临床试验研究设计,开放、大样本、多中心单臂试验,晚期NSCLC,入组2725例,临床分期 a:145例(5.34%) b:674例(24.81%) :1898例(69.86%),均为不能/不愿手术或放疗患者,联合用药 NP:34.06% GP:35.82% DP:16.18% TP:12.40%,初复治 初治:1621例(59.66%)
9、 复治:1096例(40.34%),初复治比例1.48:1,主要终点:安全性、OS、TTP 次要终点:RR、CBR,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,15,远期疗效,17.57月,7.37月,恩度IV期,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,
10、28(15): 7598,16,预后影响因素分析(COX回归),high,low,恩度IV期,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期试验:鳞癌患者同样受益,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,恩度IV期试验:
11、老年患者同样获益,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598,* 总人群包括鳞癌和非鳞癌的老年患者,(总人群*),恩度IV期研究结果:2周期后继续用药病例比停药者生存期更长,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of NSCLC.JCO, 2010 ,28(15): 7598,20,Endost
12、ar : 7.5mg/m2, iv, d8-21 Placebo : iv, d8-21 PTX : 175mg/m2, iv, d1, q3w; CBP : AUC 5, iv, d1, q3w;,A 组,组,1:1,试验设计,Paclitaxel Plus Carboplatin (TC) Versus TC Plus Endostar in Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer(NSCLC): Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicentre Study,21,
13、恩度组提高缓解率16.4%,P=0.078,16.4%,恩度TC研究,22,恩度组显著提高临床受益率达90.2%,P=0.004,23%,恩度TC研究,23,肿瘤无进展率及疾病进展风险,恩度组显著提高16周和24周的肿瘤无进展率,24周内恩度治疗组疾病进展风险显著降低(风险比0.416,P0.012)。,恩度TC研究,恩度突破化疗瓶颈,改写了治疗图景,2005,1990s,1980s,1970s,单药顺铂与BSC比较明显改变病人的生存,含铂类两药方案明显优于单药方案,第三代方案生存时间相似,生存期瓶颈,恩度联合化疗突破晚期NSCLC一年总生存,Endostar + platinum-based
14、 doublets 17.57 months,2010,Results of phase IV clinical trial of endostar with chemotherapy for treatment of (NSCLC).JCO, 2010 ,28(15): 7598 王金万,孙燕等,中国肺癌杂志 2005;8:283-290,25,恩度:突破含铂一线化疗瓶颈,改写了晚期NSCLC治疗图景!,基于恩度III期、IV期和TC研究等一系列临床试验,已经确立了恩度联合化疗作为NSCLC一线治疗方案的地位。 恩度作为抗血管生成治疗的典范,安全性高,联合化疗一线治疗NSCLC明显延长PFS
15、和OS。 2006-2011NCCN(中国版)连续6年推荐恩度联合化疗为NSCLC一线治疗选择。,恩度联合化疗为NSCLC患者安全带来更多生存获益!,恩度治疗晚期NSCLC的优化策略,B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案与单纯NP方案对比的期临床研究,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013),Update of a Phase Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin (NP) Versus NP Plus Endostar (NPE) in Patients with Completely
16、Resected Stage B- A Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC),“十一五”国家科技支撑计划课题,B- A NSCLC术后辅助恩度联合NP方案期临床研究试验方案,1:1随机分组 n=1037,首要终点:OS 次要终点:RFS、安全性,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013),早期NSCLC术后辅助NP联合恩度: 推迟转移复发,J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013),因为大部分患者随访时间未达到5年,多数病人存活,所以尚不能比较二组的中位生存时间。 毒副反应:
17、恩度联合NP组心脏毒性略高于单纯NP组,但并无显著性差异。,0,2,中位RFS(月),恩度联合TP辅助化疗延长NSCLC生存,89.4% vs 57.9%,P0.05,39.4 vs 27.6个月,P0.05,DFS,OS,国家自然科学基金(81070415/H0811), 中华医学杂志, 2009,89(15): 1057-1059. Med J Chin PLA, 2012、37(1):49-53,3年生存率,天津肿瘤医院医院开展的一项国家自然科学基金(81070415/H0811)项目显示;与单纯化疗相比,恩度联合化疗方案术后辅助治疗能够显著延长NSCLC患者的无病生存时间,提高3年生存
18、率。,n=38,n=38,31,恩度早期长期使用实现更多生存获益(一线/术后辅助),且安全性良好,不增加化疗毒性。能延长患者疾病进展及生存时间. 在探索临床治疗策略的优化方面取得初步成效:1、伴血性胸水患者及肿瘤脑转移伴脑水肿患者,往往预示着VEGF通路活跃,可能是优选人群。同时60岁的老年患者也可以安全选择。2、组织学方面,鳞癌患者和腺癌一样能显著获益且不增加出血风险。3、关于恩度抗血管生成分子水平的Biomarker,正在进一步验证中。 在小细胞肺癌的治疗已经初见成效。 (数据未在本讲稿展示) 对无可测量靶病灶的患者来说,cEPCs可能是一种新的生物标记物。WCLC: P2.152(数据未
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