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1、 本章药物的基本结构是芳环、氨 基、烃胺基。 概 述 胺 芳胺 芳伯氨基 本 章 主 要 涉 及 三 类 药 物 (2)酰胺类:代表药物有对乙酰氨 基酚(扑热息痛)、贝诺酯、盐酸 利多卡因等。 (1)对氨基苯甲酸酯类:代表药物 有盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、盐酸 丁卡因等。 (3)苯乙胺类:代表药物有肾上腺 素、盐酸去氧肾上腺素、盐酸多巴 胺等。 一、对氨基苯甲酸酯类药物 1、基本结构:均具有对氨基苯甲 酸酯的母核。 第一节 芳胺类药物的分析 苯佐卡因 盐酸丁卡因 盐酸普鲁卡因胺 (1)芳伯氨基特性:具有芳伯氨基,显重氮 化-偶合反应;可与芳醛发生缩合反应;易氧 化变色等。盐酸丁卡因无此特性。 (
2、2)水解特性:具有酯键(或酰胺键),易 水解,尤其受碱或光、热的影响能促使水解。 2、主要化学性质 (3)弱碱性:除苯佐卡因外,因其脂烃胺 侧链有叔胺氮原子,故游离碱多为碱性,能 与生物碱沉淀剂发生反应。 (4)其它特性:游离碱多为碱性油状液体 或低熔点固体,难溶于水,可溶于有机溶剂 ,其盐可溶于水,难溶于有机溶剂。 二、酰胺类药物 1、基本结构:为苯胺的酰基衍生 物,均具有芳酰氨基。 非那西丁(对乙酰氨基苯乙醚) 对乙酰氨基酚(扑热息痛) 醋氨苯砜 贝诺酯(扑炎痛) 盐酸利多卡因 盐酸布比卡因 (1)水解后显芳伯氨基特性:本类药物均具 有芳酰氨基结构,在酸性溶液中可水解为具芳 伯氨基的化合物
3、,并显芳伯氨基特性反应。 水解反应的速度与分子结构有关: 对乙酰氨基酚(对位取代) 贝诺酯(对位取代) 利多卡因、布多卡因(邻位2个取代基) 2、主要化学性质 (2)水解产物易酯化:如对乙酰氨基酚,其 水解产物为醋酸,可与乙醇生成醋酸乙酯。 (3)酚羟基的特性:具有酚羟基或水解后能 产生酚羟基,与三氯化铁作用呈色,如对乙 酰氨基酚,可与利多卡因和醋氨苯砜区别。 (4)弱碱性:如利多卡因和布比卡因具 有脂烃胺侧链,显碱性,能与生物碱沉 淀剂反应,可与对乙酰氨基酚和醋氨苯 砜区别。 (5) 与重金属离子发生沉淀反应,盐酸利 多卡因可与铜离子或钴离子络合,生成 有色的配位化合物沉淀。 三、鉴别试验
4、(一)重氮化偶合反应 1、直接:盐酸普鲁卡因、苯佐卡因、 盐酸普鲁卡因胺 盐酸普鲁卡因 ChP(2000) 鉴别 (1)本品显芳香第一胺类的鉴别反应 取供试品约50mg,加稀盐酸1m1,必要时缓缓 煮沸使溶解,放冷,加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴 ,滴加碱性-萘酚试液数滴,视供试品不同,生 成由橙黄到猩红色沉淀。 2、间接:(酰胺类)对乙酰氨基酚、非 那西丁、醋氨苯砜、贝诺酯 对乙酰氨基酚 ChP(2000) 鉴别 (2)取本品约0.1g,加稀盐酸5m1,置水 浴中加热40分钟,放冷;取0.5m1,滴加亚硝酸钠 试液5滴,摇匀,用水3ml稀释后,加碱性-萘酚 试液2m1,振摇,即显红色。
5、3、盐酸丁卡因 :无重氮化反应,分子中 有芳香第二胺结构可与亚硝酸钠作用, 生成 N - 亚硝基化合物。 (二)三氯化铁反应 对乙酰氨基酚的结构中具有酚羟 基,与三氯化铁试液作用,即显蓝 紫色。 紫堇色铁配位化合物 +- FeClOHAr 3 (三)与重金属离子反应 1、与铜和钴离子反应 (1)盐酸利多卡因在碳酸钠试液中, 与硫酸铜反应生成蓝紫色配位化合物, 溶于氯仿显黄色,水层显紫色。 黄色蓝紫色硫酸铜盐酸利多卡因 氯仿 碳酸钠 + (2)盐酸利多卡因在酸性溶液中,与 氯化钴反应生成亮绿色细小沉淀。 亮绿色钴盐沉淀氯化钴盐酸利多卡因 + H + 2、羟肟酸铁盐反应 盐酸普鲁卡因胺具芳酰胺结构
6、,其水溶 液加三氯化铁试液与30过氧化氢溶液,加 热先被氧化成羟肟酸,再与三氯化铁反应生 成羟肟酸铁而显紫红色,随即变为暗棕色至 棕黑色。 3、与汞离子反应:盐酸利多卡因与对 氨基苯甲酸酯类药物相区别。 黄色 硝酸汞 盐酸利多卡因 + H + 对氨基苯甲酸酯类 红或橙黄色 1、盐酸普鲁卡因的鉴别试验 (四)水解产物的反应 盐酸普鲁卡因 ChP(2000) 鉴别 (2)取本品约0.1g,加水2ml溶解后 ,加10氢氧化钠溶液1ml,即生成白色沉 淀;加热,变为油状物;继续加热,产生的 蒸气,能使湿润的红色石蕊试纸变为蓝色; 热至油状物消失后,放冷,加盐酸酸化,即 析出白色沉淀。 苯佐卡因 ChP
7、(2000) 鉴别 (2)取本品约0.1g,加氢氧化钠试液5m1, 煮沸,即有乙醇生成;加碘试液,加热,即生成黄色 沉淀,并发生碘仿的臭气。 2、苯佐卡因的鉴别试验 (五)制备衍生物测熔点 1、测三硝基苯酚衍生物的熔点 盐酸布比卡因与三硝基苯酚反应生成的 衍生物,熔点约为194。 2、测硫氰酸盐衍生物的熔点 盐酸丁卡因溶于醋酸钠溶液后,加硫氰 酸铵溶液,即析出结晶性白色沉淀。 盐酸布比卡因 ChP(2000) 鉴别 (2)取本品,精密称定,按干燥品 计算,加0.01mol/L盐酸溶液制成每1ml中含 0.40mg的溶液,照分光光度法(附录A) 测定,在263nm与271nm的波长处有最大吸 收
8、;其吸收度分别为0.530.58与0.43 0.48。 (六)UV (七)IR 盐酸布比卡因 ChP(2000) 鉴别 (3)本品的红外光吸收图谱与 对照的图谱(光谱集324图)一致。 四、特殊杂质检查 (一)对乙酰氨基酚的杂质检查 本品是以对硝基氯苯或 酚为原料 ,得对氨基酚后,再乙酰化得对乙酰 氨基酚。 Chp规定除一般杂质(酸度、氯化 物、硫酸盐等)外,还需检查: 1、乙醇溶液的澄清度与颜色 本品外观应为白色结晶或结晶性粉末, 易溶于乙醇。 杂质来源 中间体、副产物及分解产物 对氯乙酰苯胺 杂质对照品法 检查方法 TLC 其他杂质 参比杂质对照品法 2、有关物质 对氯乙酰苯胺的TLC法检
9、查,采用硅胶 GF254/氯仿-丙酮-甲苯(13:5:2)系统分 离进行限度检查。 3、对氨基酚 杂质来源 中间体、水解产物 反应原理 检查方法 对照法 蓝色亚硝基铁氰化钠对氨基酚 + - OH 取本品1.0g,加甲醇溶液(12) 20ml溶解后,加碱性亚硝基铁氰化钠 试液1m1,摇匀,放置30min;如显色 ,与对乙酰氨基酚对照品1.0g加对氨基 酚50g用同一方法制成的对照液比较, 不得更深(0.005)。 计算如下:(P29) %005. 0%100 0 . 1 1050 %100 6 = = = - 供试品量 允许杂质存在的最大量 L (二)盐酸普鲁卡因注射液中对氨基苯 甲酸的检查 检
10、查方法 TLC 杂质对照品法 杂质来源 水解产生,影响因素如灭 菌温度、时间、溶液pH值、贮藏时间 及光线、金属离子均可加速水解。 计算如下:(课本P29 ) %2 . 1%100 5 . 2 1030 %100 3 = = = - 供试品量 允许杂质存在的最大量 L 五、含量测定 (一)亚硝酸钠滴定法 1、原理:具芳伯氨基的药物。具游离 芳伯氨基的药物可用本法直接测定。 具潜在芳伯氨基的药物,如具酰胺基药 物(对乙酰氨基酚等)经水解,芳香族硝基 化合物(如无味氯霉素)经还原,也可用本 法测定。 2、测定方法 盐酸普鲁卡因 ChP(2000) 取本品约0.6g,精密称定,照永停 滴定法(附录A
11、),在1525,用 亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)滴定。每 1ml亚硝酸钠滴定液(0.1mol/L)相当于 27.28mg的C13H20N2O2HCl。 + NaNO2 + 2HCl + NaCl + 2H2O (1)加入适量KBr加快反应速度 KBr为催化剂 NaNO2+HClHNO2+NaCl HNO2+HClNOCl+H2O 在盐酸存在下,重氮化反应的机理为: 3、主要测定条件 (1)K1 (2)K2 K1 300 K2 加入KBr,可增大被测溶液中NO+ 的浓度,所以能加快重氮化反应速度。 OHNOBr HBr HNO 22 + OHNOCl HClHNO 22 + (2) 溶液的
12、酸度 在不同酸中重氮化反应的速度为: HBrHCl H2SO4 HNO3 芳胺:盐酸 (用量) 1 : 2.56 加入盐酸的作用: 重氮化反应速度加快; 重氮盐在酸性溶液中稳定; 防止生成偶氮氨基化合物,影响测定结果 NN+Cl - + H 2N NN NH + HCl (4)滴定速度:先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处,在 搅拌下快速加入滴定液,近终点时方改 为慢速滴定。 (3)室温条件下滴定:1030 4、指示终点的方法 (1)永停滴定法 ChP(2000)、 BP(1998) 原理:用两个相同的铂电极,在两个电极间加一 低电压(约50mv),并串联一个微电流计,电极 浸在被滴定液中,
13、终点前,线路上无电流或仅有 很小的电流流过微电流计,指针为零;到达终点 ,线路中有电流通过,电流计指针突然偏转。 (2) 外指示剂法 KI淀粉糊剂或试纸 终点变蓝 2NaNO2+2KI+4HCl 2NO+I2+2KCl+2NaCl+2H2O (二)非水溶液滴定法 盐酸利多卡因结构中酰氨基邻位有 二个甲基,受空间位阻影响,水解较慢 ,不适宜用重氮化法测定;但其结构中 有脂肪胺基-N(C2H5)2,具有弱碱性 ,可采用非水溶液滴定法。 (三)分光光度法 对乙酰氨基酚在稀碱性( 0.4氢 氧化钠)溶液中,在2571nm波长处 有最大吸收,可用于定量。 按下式计算: 1、原料药 标示量= A E1 1
14、cm 1 100 稀释倍数(D) W样 标示量(g/片) 100 W片 2、制剂 = A E1 1cm 1 100 稀释倍数(D) W样 100 (四)比色法 采用重氮化偶合反应进行测定(略) (五)盐酸普鲁卡因胺的快速荧光测定 (略) (六)高效液相色谱法 用高效液相色谱法,以苯甲酸为内标,可 以同时测定盐酸普鲁卡因注射中的普鲁卡因 及其降解产物对氨基苯甲酸(PABA),不需 分离提取,方法准确简便。 (七)体内药物分析 应用示例 对乙酰氨基酚急性中毒的血药 浓度检测分析 (略) 一、结构和性质 (一)基本结构:苯乙胺或儿茶酚胺类 * 第二节 苯乙胺类药物的分析 盐酸克仑特罗 (1)弱碱性:
15、具有脂烃胺侧链,其氮为仲 胺氮。 (2)酚羟基特性:具有邻苯二酚或苯酚结 构,酚易氧化,多元酚更易氧化显色。 (3)光学活性:本类药物大多具手性碳原 子,具有旋光性。 (4)芳伯氨基特性:如盐酸克仑特罗的芳 伯氨基。 (二)化学性质 本章三类药物结构与分析方法关系比较: 酰胺类对氨基苯甲酸酯类苯乙胺类 芳伯氨基 特性 (+)间接反应, 需水解 (+)直接反应, 除盐酸丁卡因外 (+)直接反应, 盐酸克仑特罗 酚羟基 特性 (+)对乙酰氨基 酚 (),无酚羟基 (+)具有邻苯二 酚或苯酚结构, 盐酸克仑特罗 弱碱性 (+)脂烃胺侧链 ,利多卡因和布 比卡因 (+)脂烃胺侧链 ,除苯佐卡因外 (+
16、)脂烃胺侧链 水解 特性 (+)芳酰氨基 (+)有酯键或酰 胺键 () 光学 活性 ()() (+)大多有手性 碳原子 (一)三氯化铁反应 苯乙胺类药物的结构中具有酚羟基, 与三氯化铁试液作用,即显蓝紫色。 紫堇色铁配位化合物 +- FeClOHAr 3 三、鉴别试验 (二)甲醛-硫酸反应 苯乙胺类药物与甲醛在硫酸中反应, 形成具有醌式结构的有色化合物。 (三)氧化反应 苯乙胺类药物多数含有酚羟基,更 易被碘、过氧化氢、铁氰化钾等氧化 剂氧化而呈现不同的颜色。 (四)UV和IR 脂肪族伯胺的专属反应 (五)与亚硝基铁氰化钠的反应 重酒石酸间羟胺 红紫色 亚硝基铁氰化钠试液 丙酮、碳酸氢钠 (六
17、)双缩脲反应 (一)酮体检查 三、特殊杂质检查 检查原理:利用酮体在310nm波长处有 最大吸收,而药物本身在此波长处几乎 没有吸收,规定一定浓度溶液在310nm 波长处的吸收度限制酮体的量。 (二)有关物质检查 检查方法:TLC法(高低浓度对比法) (三)盐酸苯乙双胍中有关双胍检查 检查方法:纸色谱下行展开法 四、含量测定 (一)非水溶液滴定法 利用本类药物分子中的芳伯氨基和 侧链脂烃胺的碱性,在冰醋酸溶液中, 用高氯酸液的滴定,以结晶紫为指示剂 ,也可用电位法指示终点。 (二)溴量法 测定原理:药物分子中具有苯酚结构, 在酸性溶液中酚羟基的邻、对位活泼氢 能与过量的溴定量地发生溴代反应,再
18、 以碘量法测定剩余的溴,根据消耗的 Na2S2O3滴定液的量,即可计算含量。 + 3 Br2 = + 3 HBr I22Na2S2O32NaINa2S4O6 Br22KI2KBrI2 HO C H OH CH2NHCH3 去氧肾上腺素 HO C H OH CH2NHCH3 Br Br Br (三)比色法 1.利用本类药物分子结构中的酚羟基可 与亚铁离子络合呈色,可测定盐酸异 丙肾上腺素注射液和盐酸多巴胺注射 液的含量。 2.盐酸克仑特罗栓剂可采用重氮化 偶合反应呈色后进行测定。 (四)提取酸碱滴定法 (五)荧光分光光度法 如肾上腺素含测 (六)高效液相色谱法 广泛应用 (七)衍生化气相色谱法
19、如盐酸芬氟拉明片含测 本类药物的分子结构中具有芳氧丙醇胺基本 骨架,主要是一类用于心脑血管疾病的新药,现 也归入芳香胺类药物进行讨论。典型药物有氧烯 洛尔(心得平、烯丙氧心胺)和盐酸卡替洛尔( Ch.P 2000均收载)。 第三节 芳氧丙醇胺类药物 二、鉴 别 试 验 (一)化学鉴别反应 (二)紫外吸收峰特征 一、药物结构与主要理化性质 典型药物的结构: 氧烯洛尔 盐酸卡替洛尔 HCl 三、盐酸卡替洛尔中有关物质检查 采用TLC法的高低浓度对比法进行检查。 四、含 量 测 定 (一)盐酸卡替洛尔原料含测 非水碱量法 (二)盐酸卡替洛尔滴眼液含测 UV法 (三)体内药分 HPLC法 本 章 小 结 1、掌握本类药物的分类及结构特征。 2、掌握本类药物的结构与分析方法关系 (即三类药物性质的相同与区别之处)。 3、掌握本类药物的鉴别反应(重氮化 偶合反应、三氯化铁反应、水解产物反应 )。 4、掌握对乙酰氨基酚、盐酸普鲁卡因注 射液、苯乙胺类药物中的特殊杂质(对 氨基酚、对氨 基苯甲酸、酮体)。 5、掌握亚硝酸钠滴定法的原理与注意条 件。 6、掌握苯乙胺类药物中酮体的检查原理 。
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