信号转导ppt课件.ppt
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1、信号传导,信号与物质、能量一样都是生命的基本要素。 通讯能力是细胞具有的特性之一,细胞通讯可以通过信息的传递和接受着之间信号的交换而发生。单细胞生物在受到各种物理信号作用时需要作出相应的反应以利生存;多细胞生物的存活更有赖于细胞间的信号的交流和协调。,内容提要,4、信号转导通路的意义和应用,3、信号转导通路的交叉与串话,2、信号转导通路,1、信号与受体,(1)信号接受与跨膜转导,(2)信号放大与胞内转导,(3)信号交付,信号与受体,使细胞通过重新组织他们的结构、调节蛋白的活性和改变基因的表达模式来对环境作出反应的刺激。,细胞中接受信号的分子。,信号:,受体:,按化学性质分: (1)多肽和蛋白质
2、激素 (2)多肽生长因子 (3)甾体激素 (4)神经递质 (5)小分子化合物,1、物理信号:如光、热等 2、化学信号,总体可分为两类:,一、信号,信号分子的例子,1. 激素: 肾上腺素 酪氨酸衍生物 皮质醇 类固醇 雌二酮 类固醇 胰高血糖素 肽 睾酮 类固醇 甲状腺素 酪氨酸衍生物,2. 局部介质: 表皮生长因子 (EGF) 蛋白质 血小板衍生生长因子(PDGF)蛋白质 神经生长因子 (NGF) 蛋白质 组胺 组氨酸衍生物 一氧化氮(NO) 可溶性气体 3. 神经递质: 乙酰胆碱 胆碱的衍生物 -氨基丁酸 谷氨酸衍生物 4. 信号分子接触依赖的 跨膜蛋白,(一)按作用的距离分: (1)旁分泌
3、信号 (paracrine) (2)内分泌信号 (autocrine) ( 3)近分泌信号(endocrine) 按溶解性分: (1)亲脂性 (2)亲水性,内分泌产生的激素 分泌到血流,能广 泛分布到生物体全身,旁分泌信号由细胞释放至它们附近的细胞介质中并起局部作用,旁分泌,发信号的细胞,局部介质,靶细胞,神经元信号沿轴突传至远距离的靶细胞,神经元的,突触,轴突,神经递质,细胞体,靶细胞,神经元,接触依赖的信号传递需要细胞相互间膜与膜的直接接触。许多相同类型的信号分子用于内分泌、旁分泌和神经元的信号传递。其重要的差别在于向靶细胞传送信号时所用的速度和选择性,依赖接触的,靶细胞,发信号的细胞,与
4、膜结合的信号分子,(二)按照信号引起的细胞生物效应分 1 调节细胞增殖的信号: 2 促进细胞分化的信号: 3 促进细胞凋亡的信号: 4 调节细胞代谢和功能的信号: 5 诱发细胞应激反应的信号:,许多细胞需要多重信号(绿色箭头)以求存活;另外的信号(红色箭头 )为细胞分裂所需;还有一些其他信号(黑色箭头),是分化所需的;如去处适当的信号,大部分细胞会导致凋亡。,相同的信号分子能诱导 不同靶细胞的不同反应,不同细胞类型特化成以不同方式,对神经递质乙酰胆碱起反应。在(A),(B)中信号分子结合类似的受体蛋白,但在功能各异不同的特化细胞中激起不同的反应。,在图中,细胞对同一信号产生不同类型的受体蛋白。
5、而不同类型的受体会产生完全不同的细胞内信号,因此不同类型的肌细胞对乙酰胆碱有不同的反应。,二、受体,1、核受体 2、膜受体 (1)离子通道偶联受体(channel linked receptor) (2)G蛋白偶联受体 (G-protein linked receptor) (3)酶联受体 (enzyme linked receptor) (4)其它非酶联受体,大致分二类:,1、 核受体: 脂溶性信息分子与核受体结合启动靶基 因转录的过程。(分布于胞浆或核内的受体,本质上都是配体调控的转录因子,均在核内启动信号 转导并影响基因转录,故称为核受体) 。,细胞内受体,小的疏水信号分子,细胞内受体,
6、类固醇激素皮质醇通过激活一个基因调控蛋白而起作用,一氧化氮(NO)对血管平滑肌的松弛作用,血管壁神经末梢释放的乙酰胆碱激活了血管壁衬里的内皮细胞产生和释放NO。NO从内皮细胞扩散出来,进入邻近的平滑肌细胞,引起肌细胞松弛。,2、 膜受体 : 膜外配基结合区,跨膜区, 胞内区 膜受体的种类: (1) 离子通道偶联受体 (2) G蛋白偶联型受体 (3) 酶联受体: 受体酪氨酸蛋白激酶(RTK) 非受体型酪氨酸蛋白激酶(PTK)连接的受体 丝/苏氨酸蛋白激酶 (PSTK)型受体 鸟苷酸环化酶受体,细胞表面受体,细胞表面受体,亲水信号分子,质膜,(1)、 离 子 通 道,离 子 孔 道 可 以 分 成
7、 电 压 活 化 型 (voltage-activated) 孔 道 、 配 体 活 化 型 (ligand-activated) 孔 道 及第二信使门控通道。 电 压 活 化 型 孔 道 的 开 启 受 离 子 孔 道 所 处 的 细 胞 膜 电 位 调 控 。 Vm = Vi - VoVm Vm代 表 膜 电 位 (membrane voltage) Vi 和 Vo 分 别 是 膜 内 和 膜 外 的 电 位 。 细 胞 处 於 静 止 状 态 (resting state) 时 , Vm 是 负 值 , 大 约 在 -50mV 至 -80mV 之 间 。 电 压 活 化 型 钙 离 子
8、孔 道 在 这 个 范 围 内 开 启 的 机 率 很 小 。 Vm 越 大 时 (即 膜 内 的 电 位 越 高 ) , 它 的 开 启 机 率 越 大 。,当 肌 肉 细 胞 或 神 经 细 胞 被 活 化 时 , 膜 电 位 会 高 到 +50mV 左 右 , 此 时 这 类 钙 离 子 孔 道 开 启 的 机 率 接 近 100% 。 於 是 钙 离 子 泳 入 细 胞 内 , 引 起 肌 肉 的 收 缩 , 神 经 突 触 的 传 导 等 等 。 另 外 , 其 他 离 子 进 出 细 胞 膜 亦 会 影 响 膜 电 位 。 譬 如 带 正 电 的 K+ 由 膜 内 流 向 膜 外
9、, 会 使 膜 电 位 降 低 ; Na+ 由 膜 外 进 入 膜 内 会 使 膜 电 位 升 高 。,配体 活 化 型 孔 道 的 开 启 机 率 受 配 体 调 控 。 譬 如 IP3 敏 感 型 孔 道 无 IP3 作 用 时 处 於 关 闭 状 态 。 IP3 从 膜 外 与 它 结 合 后 就 可 打 开 , 让 Ca2+ 从 内 质 网 流 入 细 胞 溶 质 。 Ca2+与 IP3 在 膜 外 联 合 更 能 增 加 IP3 敏 感 型 孔 道 的 开 启 机 率 。 因 此 , 这 孔 道 一 但 被 IP3 开 启 , 流 入 细 胞 质 的 Ca2+即 迅 速 增 加 ,
10、直 到 IP3 被 特 定 的 磷 酸 酶 去 磷 酸 化 而 失 活 。 另 一 方 面 , 位 於 细 胞 膜 的 Ca2+ -ATPase (Ca2+ pump) 亦 会 将 细 胞 质 的 Ca2+ 输 送 至 细 胞 外 , 维 持 静 止 状 态 时 的 浓 度 。,膜 电 位 如 何 调 控 离 子 孔 道 的 开 启 机 率 ? 为 何 配 体 与 离 子 孔 道 结 合 即 能 开 启 孔 道 ? 目 前 研 究 人 员 对 离 子 孔 道 的 启 闭 机 制 (gating mechanism) 所 知 甚 少 。 不 过 , 对 离 子 孔 道 的 选 择 性 (sele
11、ctivity) 已 有 相 当 了 解 。,2003年诺贝尔化学奖,彼得阿格雷(Peter Agre)彼得阿格雷1949年出生,毕业于明尼阿波利斯奥格斯堡学院,1974年在约翰斯霍普金斯大学医学院获医学博士学位。自1993年起,他一直担任约翰斯霍普金斯大学医学院生物化学教授和医学教授。,世纪年代中期,彼得阿格雷研究了不同的细胞膜蛋白,经过反复研究,他发现一种被称为水通道蛋白的细胞膜蛋白就是人们寻找已久的水通道。为了验证自己的发现,阿格雷把含有水通道蛋白的细胞和去除了这种蛋白的细胞进行了对比试验,结果前者能够吸水,后者不能。为进一步验证,他又制造了两种人造细胞膜,一种含有水通道蛋白,一种则不含
12、这种蛋白。他将这两种人造细胞膜分别做成泡状物,然后放在水中,结果第一种泡状物吸收了很多水而膨胀,第二种则没有变化。这些充分说明水通道蛋白具有吸收水分子的功能,就是水通道。,现年47岁的罗德里克麦金农(Roderick MacKinnon )1978年他在波士顿布兰代斯大学获学士学位,1982年在波士顿塔夫茨大学医学院获医学博士学位。自1996年起,他一直担任纽约洛克菲勒大学分子神经生物学教授。,年,罗德里克麦金农利用射线晶体成像技术获得了世界第一张离子通道的高清晰度照片,并第一次从原子层次揭示了离子通道的工作原理。这张照片上的离子通道取自青链霉菌,也是一种蛋白。麦金农的方法是革命性的,它可以让
13、科学家观测离子在进入离子通道前的状态,在通道中的状态,以及穿过通道后的状态。对水通道和离子通道的研究意义重大。,钾通道模型,蓝色:正电荷 白色:中性 红色:副电荷 黄色:疏水性,离子通道偶联受体(channel linked receptor),受体和它的配体结合,并对此作出反应,离子通道偶联受体,质膜,离子,信号分子,膜转运蛋白分为两类:载体蛋白和通道蛋白 载体蛋白进行一系列构象变化转运小的水溶性的有机分子和无机离子。通道蛋白不同,它在膜中形成极小的亲水孔,使特殊的无机离子经过亲水孔扩散。通道蛋白转运速率要比载体蛋白快得多。离子通道既能以开放又能以关闭得构象存在,但只有在开放构象时转运。它们
14、的开放和关闭通常由细胞外刺激或胞内条件调控。,除了脂溶性的不带电荷的分子能以简单扩散的方式直接通过脂双层外,几乎所有的小有机分子穿越细胞膜都需要载体蛋白。 每个细胞膜有它自己的一套载体蛋白,载体蛋白的三维结构,盐生盐杆菌(Halobacterium halobius)的紫膜质,它应答光,把H泵出细菌,由共价连接的吸收光的基团(视黄醛)捕捉H。该多肽以7个螺旋穿越脂双层。质子所经途径可避免接触脂双层,载体蛋白和通道蛋白的主要区别是辨别溶质的方式。通道蛋白是根据分子的大小和电荷。载体蛋白是根据能否特异结合。通道蛋白仅承担被动运输,而载体蛋白还承担主动运输。,电化学梯度的两种组成部分:溶质浓度梯度和
15、跨膜电压。二者之和成为离子穿越膜的净驱动力。图示相同正电荷溶质在三种不同情况下的电化学梯度量值。(A)仅有梯度浓度;(B)浓度梯度加膜电位;(C)膜电位减小,由浓度梯度产生驱动力。,驱动主动转运的三种方式,黄色表示转运分子,红色表示能源,载体蛋白以两种构象状态存在:状态A,溶质的结合部位暴露于膜外;状态B,溶质的结合部位暴露于膜内。这两种状态随机发生,与溶质是否被结合无关,完全可逆。若膜外溶质浓度较高,则采用AB BA。,Na+-K+泵。该载体蛋白是一种ATP酶,能水解ATP释放能逆电化学梯度量把钠离子泵出细胞,钾离子泵入细胞。鸟本苷是与该泵结合以达到抑制泵活性的药物。,南非的 Blyde 河
16、水闸,利用势能作驱动。离子梯度同样被用作驱动,钠钾泵的泵循环图解模型,1. Na+的结合及随后在泵的胞质面由ATP进行的磷酸化; 2.引起蛋白质发生构象的变化,转运Na+穿运膜并释放到胞外; 3.磷酸基连接到蛋白质的高能键提供能量驱动构象变化; 4. 细胞外表面K+的结合 5. 随后的去磷酸化, 6.使蛋白质恢复原来的构象,这样K+转运穿越膜并释放到胞内。,在哺乳动物细胞的真实泵中有3个Na+ 和2个K+结合部位。因此,该泵的一个循环的净结果是转运3个Na+到胞外,和2个K+到胞内。,载体蛋白的三种转运类型:单向转运(转运一种溶质);偶联转运(一种溶质的转运依赖与于同时或相继的另一种溶质的转运
17、)。后者又分为同向转运和对向转运。,Na+梯度能驱动葡萄糖泵的一种原则上的方式。该泵以两种交替状态A和B之间随机往返。A状态下,蛋白质向胞外空间开放;B状态下则向胞内溶质开放。在两种状态下Na+和葡萄糖与蛋白质的结合率都一样,但只有在两者同时存在的情况下它们才有效地结合。 Na+的结合,引起蛋白质构象的改变,极大地增加蛋白质对葡萄糖的亲和力,反之亦然。,能使肠上皮细胞转运葡萄糖穿过肠内衬的两种载体类型。 顶端表面,由Na+驱动的葡萄糖同向转运,主动转运葡萄糖进入细胞;在基底面和侧面,由被动的葡萄糖单向转运,使葡萄糖沿其浓度梯度下行而释放到胞内,动植物细胞内载体介导溶质转运的一些异同点。由Na+
18、-K+泵产生的电化学梯度,常被用于驱动主动转运溶质穿越动物细胞质膜;通常由H+ATP酶产生的H+电化学梯度常被植物细胞、细菌、真菌(包括酵母)用于此目的。,有些离子孔道的开启机率G蛋白(G或 G)调控,包括钾离子孔 道,钙离子孔道及钠离子孔道。电压活化型及G蛋白活化 的钾离子 孔道皆由四个亚单元组成。不过前者每一个亚单元含有六跨膜段,后 者每一个亚单元仅含两个跨膜段。,电压活化型钙离子及钠离子孔道的主要亚 基的跨膜结构。,离 子 通道,nAChR 孔道的概要结构 。 (a) 侧面图 。 (b) 俯视图。 (c) 一个亚基的跨膜构形 。 M2围成孔径 。 nAChR 孔道含五个亚基 ,其活化需两
19、个 亚基与两个乙酰胆硷分子结 合 。,nAChR 乙酰胆碱(acetylcholine )的菸碱酸受体所形成的离子孔道,离子通道的结构,肌肉细胞质膜内的离子通道,当由神经递质乙酰胆碱与通道结合时,该通道开放。此离子通道由5个跨膜蛋白亚基组成,这些亚基结合组成脂双层的水孔。每个亚基由一个跨膜构成。孔两端带负电荷的氨基酸侧链保证了只有带正电荷的离子才能通过,主要指Na+和K+。当通道处在关闭构象时,在被称为门的区域内,疏水氨基酸测链将此孔堵塞;当与乙酰胆碱结合时,蛋白质构象发生变化,这些侧链移开门被打开,容许Na+和K+穿过膜,降低其电化学梯度。,捕蝇草。当一个昆虫在上面移动时,叶子在半秒钟内急速
20、关闭。每片叶子中央的三根触毛中任何两根连续遭到碰触,就会触发这一反应。离子通道的开放和由此引发(机制不清)电信号,导致膨压迅速变化而关闭叶子。,膜片钳记录技术 。用微电极简则可以用与细胞相连的膜片( A ),也可用分离的膜片(B)进行。分离膜片的优点是容易改变膜两侧的溶液成分,测试各种溶质对通道行为的效应,用膜片钳技术记录到的单离子通道电流。本例来自肌肉细胞并含有一个单通道蛋白。当乙酰胆碱结合在通道的外表面时,离子通道打开,允许阳离子通过,但出现间隙性开放。图示通道开放3次,每次时距不同。如乙酰胆碱不与通道结合,则通道不开放。,门控离子通道。通道闸门取决于离子通道的种类,它响应于跨膜电压差的改
21、(A)、化学配体在细胞外(B)或内(C)的通道结合、机械刺激(D)。,应力激活的离子通道如何使我们听到声音。,穿过柯替氏器的切面通过内耳耳蜗轴。每个毛细胞在它上端表面有一簇叫静纤毛的突起,这些毛细胞嵌入支持细胞层内,这一支持细胞层夹在下面基底膜与上面覆膜之间,声音振动引起基底膜上下振动从而使静纤毛纤毛倾斜。每个毛细胞上交错排列的每根静纤毛,借助于很细的丝与邻近较短的静纤毛相连。由于静纤毛的倾斜,拉动丝,因而拉开静纤毛膜上的应力激活离子通道,使周围溶液中的带正电荷例子离子进入细胞。离子的输入激活毛细胞,这就刺激位于下面的把听觉信号传递给大脑的神经细胞。,含羞草的关叶反应。叶子被碰触后几秒钟,这些
22、小叶下垂。这一反应包括电压门控离子通道的打开,产生电脉冲。当脉冲抵达每片小叶底部特化的铰链细胞时,这些细胞迅速失水,引起小叶突然下垂,进一步使叶柄下垂。,离子的分布产生膜电位。膜电位是由接近膜的一薄层(小于1nm)离子产生,这些离子通过对膜另一边带相反电荷的对方的电吸引而处在应有的位置上,产生膜电位所需的跨膜离子只占其极少部分。,膜两侧电荷正好平衡,由负电荷抵消正电荷,膜电位0,少数阳离子(红色)穿过膜从右到左,留下它们的阴离子(红色),建立起非零膜电位。,由K浓度梯度产生的驱动力,由电压梯度产生的驱动力,关闭的K通道,膜电位0;细胞内K比细胞外多,但每侧净电荷为零(正负电荷相等),K通道打开
23、, K移出,留下阴离子,这种电荷分布产生膜电位平衡K向外迁移的倾向,假设膜电位从零开始,然后K将趋向于由K泄漏通道向胞外移动,降低其浓度剃度。假定膜含有的通道不让其他离子通过,而只让K离子通过,但因阴离子也不随K离子通过,结果膜外有过多的正电荷、膜内有过多的负电荷产生,导致膜电位升高,并趋向驱动K离子返回胞内。在平衡条件下,K浓度梯度的作用正好与膜电位的作用平衡,并且没有K的净移动。,K在产生跨质膜电位中的作用,神经细胞的离子通道和信号传导,红色箭头表示传递信号的方向。单根轴突把信号从胞体传导出去,而多个树突接收来自其他神经元轴突的信号。,枪乌贼具有一种巨大的轴突的大神经细胞,该巨大轴突使枪乌
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