欧盟GMP对注射用水纯水纯蒸汽系统的要求与验证敖庆波P.ppt
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1、欧盟GMP对注射用水、纯水、 纯蒸汽系统的要求与验证,吉林省华通制药设备有限公司 敖庆波 ,,2,2009-2,吉林省华通制药设备有限公司,多效蒸馏水机 纯蒸汽发生器 纯化水制备系统 储存和配制用罐类容器 洁净管道工程,,3,2009-2,工艺用水的种类和选用,,4,2009-2,中国药典水的种类,中国CP2005 饮用水:符合生活饮用水标准国家 纯化水:为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制得的供药用的水,不含任何附加剂。 注射用水:为纯化水经蒸馏所得的水。 无菌注射用水:为注射用水照注射剂生产工艺制备所得。 现实生产中 还有介于其中的其他种类,但基本上以药典水为界限附加其他指标定
2、义,,5,2009-2,中国制药工艺用水选择,资料来源:2003版验证指南,,6,2009-2,欧盟对工艺用水的分类,Potable Water 饮用水 Purified Water 纯化水 WFI 注射用水,,7,2009-2,欧盟EMEA用水指导,European Medicines Evaluation Agency欧洲药品评估机构,现称欧洲药品局(European Medicines Agency,EMA) 关于用水的指导www.emea.europa.eu/pdfs/human/qwp/015801en.pdf,,8,2009-2,纯化水水质标准,,9,2009-2,注射用水水质标准
3、,,10,2009-2,ISPE 用水选择决策树总结,位于ISPE指南第4卷Water & Steam Systems 药品生产 无菌生产 - 注射用水, 非无菌生产 - 纯化水, 中药 - 饮用水, 清洁用水, 初洗 - 饮用水; 终洗 - 同药品生产 实验室用水 有GMP要求 - 同药品生产 没有GMP要求 - 根据实际需要,,11,2009-2,参数,注射用水 制备方法-蒸馏法 内毒素-0.25EU/ml 微生物限度-(警戒限1cfu/100ml,)处置限10cfu/100ml 电导率-(报警限1.0s/cm25,)处置限1.3s/cm25 TOC-(报警限350ppb,) 处置限500
4、ppb 温度不低于70 纯化水 微生物限度-(警戒限30cfu/ml,)处置限100cfu/1ml 电导率-(报警限1.0s/cm25,)处置限1.3s/cm25 TOC-(报警限350ppb,) 处置限500ppb 分配系统的流速-回水流速不低于1m/s(雷诺数10000) , 泵下游流速不低于1.5m/s,,12,2009-2,参数,纯蒸汽 药典注射用水指标 饱和度或干燥度不低于0.9(金属材料灭菌不低于0.95) 不凝性气体不超过3.5ml/100ml 过热度不超过25C 可参考的文献 ISPE w&s EN285 HTM2010 HTM2031 协会的湿热灭菌工艺验证指南,,13,20
5、09-2,纯蒸汽可参考的文献,USP Pure Steam专论 ISPE water & steam EN285 HTM2010 HTM2031 协会的湿热灭菌工艺验证指南,,14,2009-2,质量,,15,2009-2,储存、分配系统的设计要求,,16,2009-2,总体要求,储存分配系统保持水质不低于要求的水质标准 易于清洁、操作、维护,,17,2009-2,建造材料,无毒、不反应、不脱落、不溶出、不腐蚀 316L、304 PTFE,PVDF 保温不应含氯,,18,2009-2,罐,首选立式 放在制水间,而不是洁净区 安装疏水滤芯的除菌空气滤器 热系统过滤器应为夹套蒸汽加热或电伴热滤壳
6、必要时充氮保护,充氮时需经过滤,并注意安全 应能排净 加装适当数量的喷淋球 避免多罐设计,,19,2009-2,换热器,优选双管板结构管壳式换热器、管管换热器 如不用此种结构,应保证洁净侧压力高于非洁净侧,并建立定期验证机制,,20,2009-2,泵,卫生泵 结构合理,材料合理,易于清洗、维护,并与选定的消毒方法相适应 例如:外密封、最低点排放、开式叶片、316L材料 应该变频控制,以实现回水流速的要求 最好不安装在线备用泵,如果在线备用建议备用泵低速运行,有一定流速流过备用泵,并两泵定时切换,,21,2009-2,紫外灯UV,有计时器或照度计或两者兼备(取决于评估UV有效性的方式) 耐温的要
7、求或控制流程的要求 波长254nm,,22,2009-2,空气过滤器,疏水性滤芯 PTFE PVDF 蒸汽加热或电伴热滤壳(防凝水时需要) 在位消毒 完整性测试,,23,2009-2,阀门,卫生阀门 纯化水可选蝶阀*、隔膜阀 注射用水可选蝶阀*、隔膜阀 纯蒸汽可选卫生球阀 阀门安装应符合说明书要求,,24,2009-2,环路系统,管道连接首选焊接(自动氩弧轨迹焊接)、其次快卡连接、再次卫生结构法兰连接、不使用螺纹连接 管管对接检测要求(焊口10-20%内窥镜检查,*5%X射线)。 持续循环,并在回水处装喷淋球 连续的湍流状态,雷诺数大于10000,回水流速1m/s 排净能力:适当的坡度0.5%
8、-1% 、尽可能减少死角2D 光滑清洁的内部表面状态Ra0.8 0.6,表面钝化 管道应作保温,洁净区管道保温层应外被304保温护套,非洁净区管道保温层可以不做金属保温护套。 穿越不同洁净等级房间需密封,,25,2009-2,环路系统,定期排水、排水管路应有物理空气隔断、定期消毒 维持系统正压、确保系统没有泄漏 取样点设置应有代表性 不合格水排放 纯化水的循环系统中,可以用紫外灯抑制微生物滋生 非自净系统(如室温系统)应采用纯蒸汽、过热水、80 以上水、化学清洗(过氧化氢5%,臭氧0.02-0.1PPM(*),过氧乙酸1%)、化学钝化等方法按经过验证的周期对系统定期消毒。,,26,2009-2
9、,纯蒸汽的分配系统特殊性,加热、减压、安装洁净夹带气水分离器 支撑间距、坡度方向要合理,防止不当的积水 最好主管在使用点的下方,以方便冷凝水的排放 主管如果在使用点的上方,支管应从主管上方引出,再向下折返 安装必要、适当的疏水阀(/30m),以除去空气和凝结水,,27,2009-2,仪表,回水电导率、TOC、流量计等等 纸式记录仪记录回水电导率、TOC 结构:卫生 材料:相适应 仪表应在全量程保证精度和可靠性 仪表选择和安装应减小潜在的污染可能 在可能出现工艺不符合要求处安装仪表 安装要按仪表制造商的要求 易接近、易维护,,28,2009-2,控制总体要求,自动化水平适合企业情况 注意FDA的
10、电子记录电子签名的要求 稳定性、可靠性 与GAMP的符合性,,29,2009-2,控制功能,循环回水水质、分断(检测电导率、TOC) 储罐液位与制水系统联机 循环温度控制 循环流速控制 用水点开关和温度调节 人机界面的分级密码 兼容性要求 可扩展性要求 等等,,30,2009-2,储存和分配系统例子,正压,循环,流速,坡度,排净,正压,空气隔断,呼吸器,无泄漏,排放,坡度,喷淋,温度,液位,联机,取样,,31,2009-2,其他几种分配的方式,ISPE推荐9类11种,同时不排斥其他型式,原则是经过验证 国内药厂常用:一般应在80C以上保温或65C以上保温循环或4C度以下的无菌状态存放,并在制备
11、12小时内使用 注射水冷水点的布置方法 2010版药典附录可能有改动,,32,2009-2,几种分配方案的流程图,,33,2009-2,几个问题,1、如使用纯蒸汽对纯化水储存和分配系统进行消毒,需要设计时考虑纯蒸汽发生器的原料水来源问题 建议使用巴氏或臭氧消毒,,34,2009-2,几个问题,2.微生物控制维持系统正压 多种可能 有一定危害且不易发现,一个例子,,35,2009-2,?,华通和国外的蒸馏水机 配有原料水缓冲罐?,,36,2009-2,3 用水量的确定,,37,2009-2,3 用水量的确定,,38,2009-2,3 用水量的确定,,39,2009-2,4 系统容量确定,根据用水
12、量确定系统容量,储罐容量,泵的流量 与药品生产的周期长短有关 储罐容量通常为正常用水量的1/5到1倍 储罐与制水设备的结合能满足高峰用水量;制水的产能能满足正常用水量 泵的最大流量能满足高峰用水量+回水流量,,40,2009-2,注射用水制备系统设计要求,,41,2009-2,总体要求,多效蒸馏(或热压式) 出水水质符合XX药典要求 (具体参数) 产水能力XX kg/h XX MPa 最大使用蒸汽压力 XX MPa 安装有连续不凝性气体排放装置 双管板换热器(有交叉污染可能处) 出水安装取样口,,42,2009-2,材料要求,主体材料316L 与注射用水及二次蒸汽接触表面Ra0.8 内表面电解
13、抛光或钝化,,43,2009-2,结构要求,螺旋板分离方式。 水机设计结构必须考虑房间高度,冷凝器最高点不超过 m,蒸馏水出口不得低于注射用水储罐入口。 冷凝器必须倾斜设计,便于排净冷凝液。 第一效蒸发器应使用双管板结构。 各效预热器应使用双管板结构。 冷凝器应使用双管板结构。,,44,2009-2,结构要求,内部卫生接管尽可能使用拉伸弯管,无法实现时使用自动焊接。 压力容器的设计必须符合客户方当地的标准。相关的材料,测试证书,官方检验证书,均为最终文件系统的一部分 蒸发器筒体必须是法兰连接设计可拆卸结构。 一效需要安装液位检测器,末效也要安装液位检测器。 各效均需安装视镜。,,45,2009
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