ACEI治疗慢性心衰.ppt
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1、血管紧张素转换酶抑制剂 治疗慢性心力衰竭,心力衰竭防治进展简史,Davis RC, et al. BMJ 2000, 320(7226):39-42,慢性心力衰竭药物治疗 对症状及生存率的影响(1),- ( PICO ),匹莫苯(哒嗪酮类),+(RALES),?,螺内酯,-( FIRST),+,依前列醇,-,+,多巴酚丁胺(间隙静脉滴注),- ( Lancet 90 ),+,1受体部分激动剂 扎莫特罗,- ( VTI ),+,威那力农(喹啉酮类),-( PROFILE ),+,直接血管扩张剂 氟司喹南,- ( PRIME II ),0,多巴酚受体激动剂 异波帕胺,- ( PROMISE ),+
2、,磷酸二酯酶抑制剂 米力农(二吡啶类),0 ( DIG ),+ +,地高辛,?,+,利尿剂,生存率,症状,药物,慢性心力衰竭药物治疗 对症状及生存率的影响(2),?,+,血管紧张素受体拮抗剂(AIIRA),+,+,阻滞剂,+,+,血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI),+ ( V-HeFT I ),+ +,肼屈嗪 + 硝酸异山梨酯,-,抗心律失常药(类),-,-,钙拮抗剂 硝苯地平,0 ( PRAISE ),0,氨氯地平,0 ( V-HeFT III ),0,非洛地平,?,抗血栓 / 抗血小板治疗药物,+,胺碘酮,生存率,症状,药物,心力衰竭治疗短期/长期目标,改善症状 利尿剂 地高辛 ACE抑制
3、剂 改善生存 ACE抑制剂(级心功能不全) 阻滞剂( 级心功能不全) 硝酸盐+肼屈嗪 (级心功能不全) 螺内酯(级心功能不全),改自 Davies MK, et al. BMJ 2000, 320(7232):428-31,ACEI 与 心力衰竭四大治疗目标,ACE抑制剂,治疗目标,降低死亡危险,减少住院(减少医疗费用),减慢病变进展*,减轻症状(改善生活质量)*,* 呼吸困难,运动耐力,LVEF ,利尿剂用量 * 病变进展指标:死亡、复苏成功的猝死、症状恶化、需增加药物剂量、需住院,改自 Packer M, et al. Consensus recommendations for the m
4、anagement of chronic heart failure. Am J Cardiol 1999, 83(2A):1A38A,心力衰竭:ACE抑制剂 与 阻滞剂 比较,?,无症状LVD,心功能 II 级,?,心功能 I 级,适应证,心功能 III 级,心功能 IV 级,病情稳定的有症状患者,左室收缩功能异常,适用对象,次选(须先用ACEI),首选(与利尿剂合用),使用次序,-阻滞剂,ACE抑制剂,ACEI:心力衰竭治疗的金标准,心功能IV级的患者(与上述药物合用),螺内酯,第二线,严重咳嗽不能耐受ACEI的有症状患者*,AIIRA,严重肾功能不全而禁用ACEI / AIIRA*,硝酸
5、盐 + 肼屈嗪,第三线,与上述药物合用改善症状;快速房颤,次选,地高辛,病情稳定的轻、中度心力衰竭患者,次选,阻滞剂,有液体潴留证据的有症状心力衰竭患者,首选,利尿剂,左室收缩功能异常(LVEF40%),首选,ACEI,第一线,适应证,优先权,药物,档次,* 其疗效尚未在随机临床试验中得到证实,Am J Cardiol 1999, 83:1A-38A BMJ 2000, 320:428-31 BMJ 2000, 320:495-8,左心室功能异常的治疗方案,评价左心室功能(超声心动图,LVEF40% ),有症状,无症状,襻利尿剂 + ACE 抑制剂,ACE 抑制剂,病情稳定:考虑 阻滞剂,持续
6、存在心衰症状 调整襻利尿剂剂量 地高辛 小剂量螺内酯(25mg qd) 襻利尿剂 + 噻嗪类利尿剂 硝酸盐 + 肼屈嗪,心房颤动 地高辛 阻滞剂(若尚未用) 华法令 电复律 胺碘酮,心绞痛 阻滞剂(若尚未用) 硝酸盐 长效钙拮抗剂 冠状动脉血运重建,Millane T, et al. BMJ 2000, 320(7234):559-62,证据确凿:ACEI是心衰治疗金标准,试验众多,结果一致,国内国外都有资料 疗效覆盖心力衰竭四大治疗目标、短期/长期治疗目标 显著降低死亡率 治疗效益覆盖 I、II、III、IV 级心功能异常的患者 短期奏效,长期有效,独立起效 显著降低心力衰竭发生率/心力衰竭
7、恶化住院率 预防效益覆盖一级预防、二级预防 预防心肌初次损伤、再次损伤,减慢损伤进展过程 显优势横向比较,遇挑战成功守擂 ACE抑制剂仍然是治疗慢性心力衰竭的首选药物,肾素-血管紧张素-醛固酮系统,内分泌功能包括水钠潴留/ 血管收缩 血管容量减少/ 器官灌注不当时激活:保护循环完整 组织损伤时适应/ 修复反应: A组织分子信号通道 A和醛固酮所提供的保护循环完整/ 组织修复短期效益以引起长期病理生理改变(不当适应)为代价: 增加体循环血管阻力、循环充血、心肌纤维化、心肌肥厚、内皮功能异常、斑块破裂、纤溶活性减低 RAAS的组织活性(旁分泌和自分泌功能),Francis GS. N Engl J
8、 Med 2000, 342(3):201,血管紧张素转换酶的作用,二价的二肽羧基金属肽酶:以与膜结合形式存在于内皮细胞、上皮或神经上皮细胞、脑组织;以可溶形式存在于血液和多种体液中 切除Ang I、缓激肽、其他短肽类C 端的二肽 使Ang I 降解为有活性的Ang * 降解缓激肽(又称激肽酶) 降解P 物质、脑啡肽和神经降压素 * Ang 也可经非ACE调节途径而形成,激肽原 血管紧张素原 激肽释放酶 肾素 缓激肽 Ang ACE 无活性肽类 Ang ,血管扩张尿钠排泄,血管收缩钠水潴留,ACE 调节Ang与缓激肽作用的平衡,ACE催化Ang形成的后果,直接作用于血管平滑肌的强力血管收缩剂
9、刺激去甲肾上腺素释放 刺激醛固酮、抗利尿激素分泌和肾血管收缩,导致钠水潴留 促进细胞移行、增生、肥厚、纤维化和凋亡 血管收缩+容量负荷增加+心肌氧耗量增加+细胞水平作用心肌功能异常 心肌功能异常RAA系统/交感神经系统,ACE催化缓激肽降解的意义,特定组织或器官中,引起平滑肌收缩(如尿道和回肠)、增加血管壁渗透性、增加粘膜分泌 血管内皮中刺激花生四烯酸代谢产物、一氧化氮和内皮源性超极化因子生成,引起血管扩张 在肾内通过直接肾小管作用引起尿钠排泄 ACE调节着肾素-血管紧张素系统与激肽释放酶-激肽系统作用之间的平衡,ACE抑制剂的作用机制(1),减少Ang形成减轻血管收缩和钠水潴留 抑制缓激肽的
10、降解增高血循环中缓激肽水平、增强其作用(血管扩张和尿钠排泄) Ang水平增高,可降解成Ang 1-7,也可通过非ACE调节途径形成Ang Ang 1-7是新发现的一种强力血管扩张物质 改变其他血管活性物质如P 物质的形成/ 降解,ACE抑制剂的作用机制(2),除循环中肾素-血管紧张素系统外,还能抑制组织中、特别是血管床的肾素-血管紧张素系统 改善左室收缩功能异常及心力衰竭患者的血流动力学: 降低前负荷、后负荷、收缩期室壁张力 增加心排血量;心率无反射性增加 减轻功能性二尖瓣反流,治疗主动脉瓣关闭不全所引起 / 加重的左室收缩功能异常,ACE抑制剂的临床应用,广泛用于治疗高血压、心力衰竭和心肌梗
11、死后左室收缩功能异常患者: 改善症状、改善生活质量、改善预后 延缓动脉粥样硬化的发生发展、逆转内皮功能异常、促进缺血预适应、改善凝血-纤溶系统平衡、显著减少糖尿病肾病患者的肾功能丧失,ACE抑制剂的研制历史,1965年:Ferreira从蛇毒里分离出能增强缓激肽作用的多肽类物质“缓激肽增强因子” 稍后:发现此肽类也能抑制ACE 转化A为A 1971年:Ondetti人工合成替普罗肽(teprotide),该药静脉注射能降低高血压患者的血压,但作用短暂,口服无效 1977年:Ondetti根据ACE底物的化学结构推测设计出ACE的活性部位模型 1981年:卡托普利口服制剂用于临床,ACEI分类:
12、根据活性部分化学结构,巯基类:卡托普利、芬替普利、匹瓦普利、佐芬普利、阿拉普利。 巯基可清除自由基 / 影响前列腺素代谢 根据巯基耗尽假说,巯基类ACEI 似乎还有可能防止硝酸盐耐药性的产生 氧膦基类:福辛普利、塞拉普利 羧基类:依那普利、赖诺普利、雷米普利、贝那普利、培哚普利、喹那普利、西拉普利、群多普利、咪达普利、螺普利、地拉普利,ACEI分类:根据药代动力学特点,卡托普利类: 本身是活性药物,进入人体后又经历进一步代谢,产生有药理活性的二硫化物 前体药物: 本身无活性,须在肝脏内转变成有活性的二酸化合物(如依那普利依那普利拉) 水溶性、不经历代谢的化合物: 不须经过代谢即有活性,循环时不
13、与血浆蛋白结合,以原形经肾脏排泄(赖诺普利、塞拉普利),ACE抑制剂临床适应证( FDA批准),ACEI治疗心力衰竭:利尿剂合用,利尿剂可通过反应性高肾素血症刺激Ang 的生成,ACEI 减少Ang 形成 ACEI 有引起高钾血症危险,利尿剂促进排钾 ACEI 能增强利尿剂的钠利尿作用 加用利尿剂能减少ACEI 剂量 大型临床试验中,ACEI 均和利尿剂(及地高辛等)合用,ACEI 防治心力衰竭的效果,ACEI治疗慢性心力衰竭:总结,减轻症状、改善运动、降低住院率 / 死亡率 左室收缩功能异常患者:防心衰、降死亡率 死亡率为终点的临床试验,涵盖无症状左室收缩功能异常到心功能IV级心力衰竭患者
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