疾病与人类健康.ppt
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1、2019/8/11,1,疾病与人类健康,现代科学认为,疾病的发生直接或间接与基因有关,人类疾病都是:“基因病”,经典单基因病,多基因病,获得性基因病,经典单基因病:主要病因是某个基因位点上产生了缺陷等位基因,如:地中海贫血、白化病 多基因病:涉及多个基因及调控这些基因表达的环境因子之间的相互作用,如:高血压、糖尿病 获得性基因病:主要是由病源微生物感染引起的传染病,如肝炎、艾滋病,1 肿瘤与癌症 2 人免疫缺损病毒HIV 3 乙型肝炎病毒HBV(自学) 4 基因治疗,Contents,一、 肿瘤与癌症,癌( cancer)是一群不受生长调控而繁殖的细胞,也称恶性肿瘤。癌是由肿瘤细胞经过一系列突
2、变转化而来的。 已证明细胞癌变的分子基础是基因突变,DNA的变化和不正常活动导致了细胞癌变。,肿瘤组织示意图,(一)癌基因,癌基因的分类,病毒癌基因 : (virus oncogene, v-onc) DNA病毒、 RNA病毒(反转录病毒) 细胞转化基因:(cellular-oncogene, c-onc),1. 反转录病毒致癌基因,Rous于1911年首先发现鸡肉瘤病毒(后称劳斯肉瘤病毒RSV),研究证明它是一种反转录病毒(单链RNA, 6-9kb ),在接种给鸡后诱发肉瘤 。,1966年,85岁的劳斯获得诺贝尔奖。,1.1反转录病毒颗粒结构,反转录基因结构示意图,鞘蛋白,反转录酶,外壳蛋白
3、,1.2反转录病毒的复制,整合的反转录病毒DNA分子称为原病毒(provirus),它能指导病毒m RNA 的合成,并利用宿主细胞中的蛋白质合成机器,翻译生成病毒外壳蛋白等,最后组装成病毒颗粒。 已经在各种反转录病毒中发现了许多致癌基因,它们感染后诱导宿主产生肿瘤的主要原因是激活特定基因表达;破坏宿主细胞本身固有的平衡,导致细胞发生转化。,1.2.1类型 根据反转录病毒转化细胞的能力,将其分为两大类: 急性转化型 非急性转化型,很短时间内出现瘤;癌基因位于病毒基因族内部具有体外细胞转化能力,劳斯氏肉瘤病毒基因结构及c-src原癌基因的转变,1.2.2 v-onc 基因的起源表1,断裂基因,完整
4、的没有断裂的可读框,部分c-onc和v-onc基因编码区比较,目前致癌基因已多达100个,主要是ras和myc基因家族。,上表皮癌的发生过程示意图,肿瘤细胞中,生长控制点不起作用,一直处于细胞周期循环之中。,2. 细胞转化基因,细胞转化基因实质上就是由一类原癌基因突变而来 。当原癌基因在某些外界因素(如放射线、化学致癌物等)的作用下,发生数量和结构上的微细变化,形成了致癌性的细胞转化基因,从而使正常细胞转化为肿瘤细胞。P344,原癌基因是细胞内与细胞增殖相关的正常基因,是维持机体正常生命活动所必须的,在进化上高等保守。 当原癌基因的结构或调控区发生变异,基因产物增多或活性增强时,使细胞过度增殖
5、,从而形成肿瘤。,2.1 原癌基因,2.1.1 原癌基因的特点: 广泛存在于生物界中; 基因序列高度保守; 作用通过其产物蛋白质来体现; 正常情况下表达水平很低; 被激活后,形成致癌性的细胞转化基因。,2.1.2 原癌基因的分类:,2.1.2.1 根据原癌基因产物在细胞中的位置,可分为: 与膜结合的蛋白,如src基因产物; 可溶性蛋白,如mos基因产物; 核蛋白,如myc基因产物。,2.1.2.2 根据原癌基因表达产物的功能,可分为: 蛋白激酶类,如src家族(酪氨酸蛋白激酶类) 生长因子类 生长因子受体类 GTP结合蛋白类,如ras家族 核蛋白类(DNA结合蛋白),如myc家族 未知功能类,
6、2.2 原癌基因的表达 原癌基因在正常细胞中通常以单拷贝形式存在,只有低水平的表达或根本不表达。 很多情况下,原癌基因的结构发生了点突变或插入、重排、缺失及扩增等,改变其转录活性。,细胞中原癌细胞基因转变为癌基因的主要途径,2.2.1点突变:最常见的机制 ras基因的点突变及转化活性分析,2.2.2LTR插入 LTR是逆转录病毒基因组两端的长末端重复序列(long ter-mmal repeat),结构中含有强的启动子序列,当LTR插入原癌基因启动子区域或邻近部位后,可从根本上改变基因的正常调控规律。,2.2.3基因重排 大多数类型的人肿瘤中存在染色体数目和结构异常现象,说明存在原癌基因重排的
7、可能。,abl原癌基因通过选择性染色体重排转变成细胞癌基因,abl基因位于第九号染色体,bcr 基因位于第22号染色体,因首见于美国费城(Philadelphia)而命名。系其22号染色体部分长臂接到9号染色体长臂的一种易位,非受体型酪氨酸蛋白激酶,慢性骨髓瘤,2.2.4 缺失(Deletion),一些原癌基因5上游存在负调控序列,该序列的缺失或突变,则丧失抑制癌基因表达的能力。 Brukitt淋巴瘤中 c-myc因负调控序列缺失或LTR插入而增强表达。,2.2.5 基因扩增,蛋白质结构未变化,但总量大大提高,使每个细胞中基因拷贝数增加,从而直接增加可用的转录模板数以增加基因表达。,3 基因互
8、作与癌基因表达 3.1染色体构象对原核基因表达的影响,基因表达不仅取决于基因本身及其相邻区域的一级结构,也取决于其空间构象,即基因在染色体上的空间排列和染色质的结构。当两个基因相距太近时,往往不易形成有利于高效转录的空间结构。,基因领域:基因与基因之间的间隔距离 基因领域效应:同一DNA链上两个具有相同转录方向的基因间隔小于一定长度时,影响有效转录所必需的染色质结构的形成,从而使这两个基因中的一个或两个均不能转录或转录活性显著降低。,0.3kb - 5kb,最佳间隔距离与两个基因的总长度成正相关。,c-myc(8号染色体),两侧分别有强表达的基因,使c-myc受到基因领域效应影响,转录抑制。
9、Burkitt淋巴瘤中,基因发生重排, c-myc一侧的强表达基因消失,消除了基因领域效应, c-myc转录活性增强。,3.2原癌基因终产物对基因表达的影响 某种原癌基因产物对另一种原癌基因表达的调控作用,也包括某种原癌基因产物对自身表达的反馈调控作用两大类。P349,癌基因产物通过介质传递生长刺激信号的部位有3处: 癌基因产物本身模拟了生长因子,因而与相应的受体作用,以自分泌的方式刺激细胞生长; 癌基因产物模拟了已结合配体的生长因子受体,从而在无外源生长因子时提供了促进细胞分裂的信号; 癌基因产物作用于细胞内生长控制途径,解除此途径对外源刺激信号的需求。,3.3 抑癌基因产物对原癌基因的调控
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