信号传导与肿瘤.ppt
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1、信号传导与肿瘤,Nobel prizes awarded for research in signal transduction,一、细胞信号传导 1.信号传导的基本组成 2.主要信号传导通路(pathway) 3.信号传导的调控 二、肿瘤信号传导 1.肿瘤信号传导异常 2.信号传导在肿瘤治疗中的应用 三、问题与发展趋势,细胞信号传导,真核细胞生物 形成独特的细胞结构 保持与外环境适时、适当的应变关系? 维持细胞之间精确、协调的相互关系? 生物化学网络系统,信号传导系统,信号传导(signal transduction) 细胞将来自细胞外的刺激信号通过一定的机制转换成细胞应答反应的过程。 即细
2、胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程。,signal,cell,change,增殖分化代谢应激凋亡,cellular signal transduction, or or lostdisease,处 理 器,感应器,信 号,凋亡,增殖 分化 凋亡,基因复制、转录,基本主成,第一信使,受 体,效应器,细胞效应,信 号 转 导 途 径,第一信使,ligand (配体) 活动于细胞外的一些生物活性物质,能与受体特异性结合,在细胞间传递信息。 神经递质、内分泌激素、免疫球蛋白、细胞因子类、生长因子类、粘附分子等,生长因
3、子(以刺激细胞生长的多肽):生长因子受体都具有酪氨酸激酶活性;多样性;刺激细胞生长;特异性;家族性;交叉性。 细胞因子:包括白介素,血细胞刺激因子,干扰素等;最主要的特点是:他们的受体本身不具有激酶活性 激素、神经递质等:包括生长激素、乙酰胆碱、肾上腺素等。共同特点是通过G蛋白联结受体传递信号,抗原:各种抗原可通过与淋巴细胞膜受体结合,刺激淋巴细胞活化,进一步引起免疫效应。 肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF):引起细胞调亡,细胞粘附因子cell adhesion molecules(CAMs),粘附因子:细胞与细胞、细胞与基质的相互粘附作用在胚胎发育、炎症、伤
4、口愈合以及免疫反应等过程发挥重要作用,在细胞粘附的信号传导过程在肿瘤侵袭、转移中亦发挥重要作用。 纤粘连蛋白,层粘连蛋白,胶原蛋白等; 、Cadherins、Integrins、 Ig超家族、 Selectin等,提供了多细胞生物的细胞间通讯,位于细胞膜表面或细胞内具有特异识别和结合功能的蛋白成分,与药物、激素、神经递质或自身活性物质等相互作用,传导细胞间信号,进而触发细胞内相应生物学效应。,受 体,通道性受体 本身构成跨膜离子通道 膜受体 酶活性受体 本身具有酶活性或耦联蛋白激酶 G蛋白耦联受体 与G蛋白耦联 核受体 配体识别域和DNA结合域,形成“锌指”结构,按分子结构、位置和信号传导特点
5、分为:,GTP,GDP,效应蛋白,核受体,E,DNA,G蛋白耦联受体,通道性受体,酶活性受体,1、通道性受体,“配体门控离子通道受体” 介导可兴奋性信号的快速传递 神经递质受体:乙酰胆碱(nAChR)、甘氨酸、GABA受体等 第二信使受体:cGMP、cAMP、三磷酸肌醇(IP3)、Ca2+,通道的开放和关闭,离子通透的孔道 配体结合的位点,2、酶活性受体,发动胞内耦联蛋白磷酸化反应, 调节细胞内信号传导和基因转录,膜外区:结合配体 跨膜区:疏水性 膜内区:蛋白激酶活性区或耦联蛋白激酶区, ATP结合区,RTK (receptor tyrosine kinase) 受体本身具有酪氨酸蛋白激酶(T
6、PK)活性, 可直接使靶细胞酪氨酸蛋白发生磷酸化反应。 结合配体形成受体二聚体激活自身TPK活性 受体酪氨酸残基磷酸化 底物酪氨酸残基磷酸化 多种细胞生长因子受体: 表皮生长因子、血小板源性生长因子、胰岛素受体,(1)酪 氨 酸 激 酶 受 体,受体本身不具有TPK活性,但含有TPK的结合位点。 结合配体形成受体二聚体结合并激活 受体耦联的蛋白酪氨酸激酶 *JAK家族 :JAK-STAT信号传导通路 *Src家族 :淋巴细胞信号传递 细胞因子受体: 白介素、干扰素、红细胞生成素、生长激素受体等,(2)酪氨酸蛋白激酶耦联受体,1、丝氨酸/苏氨酸激酶受体:TGF-受体 2、酪氨酸磷酸酯酶受体:CD
7、45蛋白受体 3、鸟苷酸环化酶(GC)受体:ANF受体 4、蛋白酶耦联受体:TNF家族受体,(3)其 它 酶 或 酶 偶 联 受 体,3、G蛋白联接受体,1.作用缓慢而复杂,通过改变细胞内第二信使的浓度,赋予反应系统敏感性、灵活性和多样化 2.大多数激素、神经递质、淋巴细胞活性因子、神经多肽的受体都是G蛋白联结受体。 3.这一类受体与酪氨酸激酶受体构成传导细胞生长信号的最主要的两条通路,7次跨膜蛋白受体 本身无激酶活性,与G蛋白耦联,特点: 结合鸟核苷酸 非活化状态 受体结合后激活 传出促生长的信息 GTPase活性 水解 终止促生长的信息 G蛋白对受体讯号具有分散和会聚作用, 在受体和效应系
8、统之间形成以G蛋白为中心的网络 “分子开关作用”,G-GTP,G-GDP,G-GDP,G蛋白(鸟苷酸结合调节蛋白),G-GTP,(1)大G蛋白 三聚体:、三种亚基(80KD). 亚基:受体结合区、GTP结合位点 、GTPase活性部位,(2)小G蛋白 单体.2026KD.多为原癌基因表达产物 Ras超家族: Ras家族介导促细胞增殖分化的信号传导 Rho家族调节细胞骨架活动 Rab家族参与细胞胞吞胞饮过程 Raf、Arf、Ran家族,联结蛋白(adaptor),本身不具有任何催化活性; 与信号传导密切相关的蛋白结合区域:SH2区、SH3区、pH及DD区 SH2区生化效应:使酶定位到膜上,以靠近
9、底物;使底物靠近它的催化酶并定位;直接调节酶的生物活性。 SH3区生化效应:与脯氨酸结合后 pH区 DD(death domain)区: 产生细胞调亡,5、核 受 体,位于胞浆或核内,活化配体/受体复合物转移入核内,调节核内信号传导和基因转录过程,但细胞效应很慢,需若干小时。 类固醇激素、甲状腺激素、维甲酸受体,配体识别区:结合配体 DNA结合区: 结合基因特异DNA序列 转录活性区:调控基因转录表达活性,第二信使,存在于细胞内的具有生物活性小分子化合物或离子, 在胞浆内传递信息。 产生 1. G-蛋白耦联受体激活 *AC(腺苷酸环化酶) cAMP PKA *GC cGMP PKG *PLC(
10、磷脂酶C)DG(二酰甘油) PKC *PLCIP3 (三磷酸肌醇) Ca2+ +CaM CaM-PK 2.酪氨酸激酶受体激活 DG,PI-3, 胆碱,鞘胺醇、神经酰胺、NO 功 能 *激活下游的胞质激酶 *调节Ras蛋白活性 *将信号传导至核内,调节有关基因的转录和蛋白合成。,蛋白质磷酸化系统 蛋白激酶 去磷酸化底物 磷酸化底物 蛋白磷酸酶,多种生物效应,肽类激素 神经递质,磷脂肌醇系统,甾体激素,cAMP,cGMP,激素 神经递质,Ca2+,激素 神经递质,药物、致癌病毒,生长因子,效应开关:蛋白质磷酸化/去磷酸化状态决定了下游信号分子的 结合或解离状态,成为信号传导过程的“开关”。,胞内激
11、酶 胞内激酶调节数以万计的其他蛋白的功能-“生命开关”之称。胞浆内的激酶大多是丝氨酸/苏氨酸激酶。现在研究较多的是MAPK(mitogen-activated protein kinase pathway) 。另外,还有环化苷酸(c-AMP,C-GMP等)激活的PKA,PKG,由生长因子受体激活的PI-3激酶等,特点:需被双功能酶通过双位点磷酸化激活 自身丝/苏氨酸和酪氨酸同时磷酸化才具有100%活性。 MAPK激酶级联信号传递 MAPKKKMAPKK MAPK 多种底物 Raf MEK ERK MAPK是核内外的联络者,平时位于胞浆内,一旦激活,则进入胞核内,或直接激活转录因子,或激活另外蛋
12、白激酶,或启动或关闭一些特定的基因转录。 亚家族: Erk(p44/p42)细胞增殖 JNK/SAPK细胞应激、细胞凋亡 p38炎症反应,MAPK(有丝分裂原激活的蛋白激酶),双位点磷酸化,磷酸化,MAPK传导通路的粗犷模式:生长因子受体-小G蛋白-启动MAPK链- MAPK-转录因子-生物效应 例EGF-EGFR-Ras-c-Raf-MEK- MAPK-TCF-细胞生长,第三信使,一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白,负责核内外信息传递,调节基因的转录水平,又可称为“DNA结合蛋白”,发挥着转录因子或转录调节因子的作用。 即刻早期基因产物( c-myc、fos、jun), STAT,AP-1
13、,CREB、NF-B,按受体类型分: 1.通道受体通路离子通道 环核苷酸类信号传导系统 磷酸肌醇信号传导系统 3.酪氨酸激酶相关受体通路 酪氨酸蛋白激酶信号传导系统 4.核内受体通路,2.G蛋白耦联受体通路,细胞信号传导通路,多肽、儿茶酚胺类激素、神经递质等,G蛋白耦联受体,cAMP,cGMP,PKA,GC,AC,PLC,PKC,Ca2+,Ca2+- CaM,CaM-PK,IP3,DG,1.G蛋白耦联受体通路,靶基因转录,G蛋白,靶蛋白磷酸化,G-PK,细胞因子等,酪氨酸激酶受体,MAPK,MAPKKK,MAPKK,STAT,JAK,2.酪氨酸激酶相关受体通路,酪氨酸激酶偶联受体,靶基因转录,
14、PI3K,PLC,DG,PKC,靶蛋白磷酸化,转录因子磷酸化,Ras,生长因子,EGFEGFRGrb-2SosRasRaf( MAPKKK )MEK(MAPKK) MAPKTCF 细胞生长 *,Grb2,1.传导通路内的调节 GTP-GDP交换 蛋白质的可逆性磷酸化(PTK/PTP) 2.各传导通路间的协同或拮抗 生长因子 + R PLCIP3 + DG PKC Ca2+,信号传导调控,磷酸化,1、Western 印迹法 2、凝胶滞留法 3、Kinase Assay 模拟体内条件进行激酶催化反应,直接检测激酶活性 4、Two-hybrid方法(双杂交法) 5、非放射性蛋白激酶活性分析 Phto
15、po-HPR Westen 化学发光法Kit 检测激酶活性 6、蛋白质磷酸化特异性抗体 7、生物芯片,信号传导检测方法,康成生物工程有限公司 Signal Transduction Array (信号传导芯片)Human(人) GEArray Q Series Human G Protein-Coupled Receptor Gene Array I GEArray Q Series Human G-Proteins & signaling Molecules Gene Array GEArray Q Series Human Growth Factor Gene Array GEArray
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