三十六章:β-内酰胺类抗生素.ppt
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1、,第三十六章 -内酰胺类抗生素 (-lactam antibiotics),一、 -内酰胺类抗生素的共性 二、细菌的耐药性 三、青霉素类抗生素 四、头孢菌素类抗生素 五、非典型-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素(-Lactam antibiotics) 系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素, 临床最为常用的药物是: 青霉素类:基本结构为 6-氨基青霉烷酸 头孢菌素类:基本结构为 7-氨基头孢烷酸,一、-内酰胺类抗生素的共性,1. 化学结构相似:,头孢菌素的基本结构 为7-氨基头孢烷酸,青霉素类的基本结构 为6-氨基青酶烷酸,2. 有交叉过敏反应,半合成青霉素,3. 抗菌机理相同,(1)
2、通过竞争细菌的粘肽合成酶,即青霉素结合蛋白(penicillin binding proteins,PBPs),抑制细胞壁的粘肽合成,造成细菌细胞壁缺损,大量的水分涌进细菌体内,使细菌肿胀、破裂、死亡; (2)促发自溶酶活性,使细菌溶解。,根据 药物通过第一道穿透屏障的易难度; 对-内酰胺酶的稳定性; 与靶位的亲和力不同; 可将对-内酰胺类药物的抗菌作用分为6 种作用类型,4 . 有六种药物作用类型:,I 类:窄谱抗生素如青霉素G及青霉素V,容易透过革 兰阳性菌的粘肽层,但不能透过革兰阴性菌的外膜 屏障,属于仅对革兰阳性菌有效而对革兰阴性杆菌 无效的窄谱抗生素; II 类:广谱-内酰胺类如氨苄
3、西林、羧苄西林、阿洛 西林、哌拉西林、亚胺培南及某些头孢菌素,既能 适度透过革兰阳性菌的粘肽层,又能很好的透过 革兰阴性菌的外膜,因而具有广谱抗菌作用,但对革 兰阳性菌的作用不如青霉素G;, 类:不耐酶的青霉素如青霉素G,能被革兰阳性 球菌细胞外的_内酰胺酶灭活,不能到达PBPS 部位,因此,产酶菌株对其产生明显的耐药性; IV 类:耐革兰阳性菌产生的酶如苯唑西林、氯唑西 林及一、二代头孢菌素和亚胺培南等,对革兰阳 性球菌的产酶菌株有效,但对染色体突变而改变 PBPS结构者无效;,V 类:耐革兰阴性球菌产生少量的酶如羧苄西林、 阿洛西林、美洛西林及一、二代头孢菌素对胞 膜外间隙存在少量_内酰胺
4、酶时有效,大量酶 时则被水解失活; VI 类:耐革兰阴性球菌产生大量的酶如第三、四 代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南等,对酶十分 稳定,即使胞膜外间隙存在大量的_内酰胺酶 仍有抗菌作用,但对因染色体突变改变了PBPS 结构的细菌则失去抗菌作用。,(一)产生水解酶 (二)酶与药物牢固结合 (三)靶位结构改变 (四)胞壁外膜通透性改变 (五)自溶酶缺少,5 . 细菌产生耐药性的机制相同,二、青霉素类抗生素 (Penicillin Antibiotics),青霉素类抗生素为6-氨基青霉烷酸(6-APA)的衍生物, 母核中的_内酰胺环是抗菌活性所必需, 已开发众多侧链各异的人工半合成青霉素。 分类 天然青
5、霉素:从青霉菌的培养液中提取,即生物合成, 有F、G、K、X 及双氢F 等成分,其中 以青霉素G 性质稳定,抗菌作用强,产 量高,用于临床; 半合成青霉素:用人工合成的不同基团取代天然青霉素 母核上的侧链而获得。,(一)天然青霉素 青霉素 G(Penicillin G),第一个用于临床的抗生素 结构:侧链中含有苄基,故又名苄青霉素 性质:不稳定 (1)水溶液易失效并产生致敏物,故用前配制; (2)易被酸、碱、醇、重金属离子破坏,避免合用 特点:不耐酸、不耐酶、窄谱,【体内过程】 1、吸收:不耐酸,口服吸收少,需肌注或静滴; 2、分布:主要分布于细胞外液,广泛分布关节腔、浆膜腔 间质液、淋巴液、
6、中耳液及各组织,不易透过 血脑屏障,但脑膜发炎时脑脊液可达有效浓度; 3、消除:不被代谢,几乎全部以原形从肾脏排泄,90% 经肾小管分泌; 因此,合用丙磺舒可竞争青霉素的肾小管分泌,减慢青霉素的消除延长作用时间。,【抗菌作用】 青霉素对繁殖期敏感菌有强大的杀菌作用; 敏感菌株包括G+菌、G-球菌及螺旋体,属窄谱抗生素。 1、G+球菌:链球菌、肺炎球菌、敏感的葡萄球菌 (除金葡菌以外)等 2、G+杆菌:白喉、破伤风、炭疽杆菌、厌氧破伤风 杆菌、难辨梭菌、产气夹膜杆菌、丙酸 杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等 3、G-球菌:脑膜炎双球菌、淋球菌、流感杆菌与百 日咳杆菌等 4、螺旋体:梅毒、钩端、回归热螺旋体
7、等 5、放线菌 但对大多数的G-杆菌无效,对金葡菌产生的_内酰胺酶不稳定,【临床应用】 首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染,但须病人对青霉素不过敏。 1、溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、丹毒、猩红热、 蜂窝组织炎、化脓性关节炎、产褥热及败血症等; 草绿色链球菌引起的心内膜炎; 2、肺炎球菌引起的大叶性肺炎、脓胸、中耳炎; 3、G+杆菌感染如白喉、破伤风,但应加用相应抗毒血清 以中和外毒素; 4、G-球菌脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎,不产酶淋 球菌引起的淋病; 5、钩端螺旋体病、梅毒、回归热; 6、放线菌病,【不良反应】 1. 过敏反应 主要不良反应 表现: 药疹、血清病、
8、过敏性休克(最严重)等 防治:(1)询问过敏史; (2)皮试; (3)专用注射器,药物新鲜配制; (4)避免饥饿时注射或局部用药; (5)作好抢救准备首选肾上腺素,皮 试 注 意 事 项:,1. 第一次用药需作皮试; 2. 更换批号需重作皮试; 3. 停药3天以上重作皮试; 4. 皮试阳性者禁用青霉素,赫氏反应 用青霉素治疗梅毒或钩端螺旋体时,出现症状加剧的现象 表现:寒战、发热、咽痛、头痛、心动过速等 机理 :(1)螺旋体抗原抗体免疫反应 (2)短时间内被杀灭的大量螺旋体裂解 释放内毒素 预防:初次小剂量给药 3. 其他 局部刺激、高血钾、高血钠等,(二) 半合成青霉素,1. 耐酸青霉素类
9、2. 耐酶青霉素类 3. 广谱青霉素类 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素 5. 主要作用于G-菌的青霉素,1. 耐酸青霉素类苯氧青霉素类 青霉素V(penicillinV) 非奈西林(phenethicillin) 特点: 耐酸不耐酶 可口服 抗菌谱与青霉素同用于轻症感染,2. 耐酶青霉素类 异唑类青霉素 双氯西林(dicloxacillin)苯唑西林(oxacillin) 氯唑西林 (cloxacillin ) 氟氯西林(flucloxacillin) 特点: 耐酸耐酶 可口服,血浆蛋白结合率高,不易透过 血脑屏障 双氯西林作用最强, 主要用于耐青霉素G的金葡菌感染,3. 广谱青霉素类 药物:
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- 三十六 内酰胺 抗生素
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