受磷蛋白:心力衰竭一个有希望的治疗靶点.ppt
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1、受磷蛋白:心力衰竭的一个有希望的治疗目标?,译自Cardiovasc Drug Ther 2001;15:387-396 2003年2月,受磷蛋白 心力衰竭一个有希望的治疗目标,心力衰竭及其治疗现状 心肌舒缩活动产生的机制 心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制 受磷蛋白的结构特征及其生理意义 用基因方法阐明活体内受磷蛋白的调节作用 受磷蛋白/ SERCA复合体在心力衰竭病生理中的作用 把调整PLB/SERCA的关系作为心衰的一种治疗策略的可能性 针对PLB/SERCA复合体的治疗策略 结论,心力衰竭及其治疗现状,心脏是一个泵血器官,生理状况下其泵血功能能适应机体不同水平的代谢要求,表现为CO可随代
2、谢率的增高而增高。 机体对CO的调控通过改变三个变量来实现:()心室充盈量;()心肌舒缩活动的强度和速度;()心率。 各种原因所致的CO绝对或相对不足,统称循环衰竭;由于心脏自身泵血功能严重受损所致CO减少称为心力衰竭。 引起心力衰竭的最根本的机制是心肌收缩和(或)舒张功能的原发或继发降低(心肌衰竭)。,心力衰竭及其治疗现状,进行性的收缩及舒张功能减退导致CO不断下降,其临床后果就是循环淤血不断加重,即所谓“充血性心力衰竭”。 心力衰竭的进展中,神经内分泌的激活起着重要的作用,它们包括SNS系统和RAS系统。 当前心力衰竭的治疗主要是着眼于改善循环淤血的症状或者更高充其量也不过是试图阻断神经内
3、分泌的激活,来阻止左室功能的进行性下降。这些治疗药物包括ACEI、血管紧张素受体拮抗剂、醛固酮受体拮抗剂、受体阻断剂及所谓减轻前后负荷的药物等。,心力衰竭及其治疗现状,理想的治疗应该更注重根本,即改善心肌的收缩舒张周期,尤其改善心肌的收缩功能。 那么,有没有一种方法能够达到上述目的呢?我们今天所要探讨的是就是基于这样一种目标所设计的一种极有希望的方法,尽管它还谈不上成熟。 要理解接下来的内容,需要对心肌是如何舒缩的以及舒缩功能是如何减退的做一了解。,心肌舒缩活动产生的机制,心肌舒缩活动产生的机制,心肌舒缩活动产生的机制,心肌细胞的微细结构要点 每个肌细胞含有上千条肌原纤维,每条肌原纤维沿长轴出
4、现规律的明暗交替(由于粗细两种肌丝按一定规律排列而形成)。明带、暗带、H带、M线、Z线(Z盘)、肌节 两套独立的肌管系统:横管(T管)、纵管(肌浆网)。 粗肌丝主要由肌球蛋白分子构成,该分子呈杆状,其一端有两个球形的头,形成所谓“横桥” 细肌丝含三种蛋白:肌动蛋白、原肌球蛋白、肌钙蛋白。肌动蛋白构成细肌丝的主干;原肌球蛋白阻止肌动蛋白与横桥头部结合;肌钙蛋白结合于原肌球蛋白上,含三个亚单位,即TnT、TnI、TnC,心肌舒缩活动产生的机制,心肌舒缩活动产生的机制,肌细胞的收缩过程: 横桥头部积攒能量(ATP酶活性)但无法与肌动蛋白结合; 胞浆钙离子浓度升高,TnC结合钙离子致肌钙蛋白分子构象变
5、化; TnI与肌动蛋白结合减弱; 解除原肌球蛋白对横桥与肌动蛋白结合的抑制; 肌动蛋白与横桥头部结合; 能量转换,肌丝滑行,细胞收缩,心肌舒缩活动产生的机制,影响心肌细胞收缩能力的因素 胞浆内钙离子的水平 肌球蛋白ATP酶的活性 胞浆内钙离子从哪儿来的呢?,心肌舒缩活动产生的机制,心肌舒缩的原动力:兴奋的产生兴奋的传导兴奋-收缩耦联心肌收缩 兴奋-收缩耦联的过程:兴奋传来肌膜产生动作电位肌膜上L-型电压门控通道激活开放 Ca2+内流入细胞激活肌浆网上ryanodine受体 (RYR) 肌浆网内预储的Ca2+ 通过RYR迅速大量释入胞浆Ca2+ 结合肌原纤维中的肌钙蛋白C 肌钙蛋白C构象改变,暴
6、露细肌丝上的肌动蛋白结合部位 肌球蛋白的球状小头与肌动蛋白结合部位发生反应肌细胞收缩肌浆网钙离子ATP酶( SERCA )将Ca2+摄回肌浆网(SR);Na-Ca交换作用和肌膜钙离子ATP酶将另一少部分Ca2+驱出细胞肌细胞舒张,心肌舒缩活动产生的机制,兴奋-收缩耦联的特点及调节: 高度依赖于细胞外的Ca2+ RYR是一种对理阿诺碱有高度亲和力的Ca2+释放通道 L-型Ca2+通道也称双氢吡啶受体,为电压依赖性通道 SERCA的活性是由受磷蛋白来进行可逆性调节的,心力衰竭时心肌舒缩功能下降的机制,心肌细胞数量减少及细胞、组织和心室水平的结构改变。 心肌能量代谢障碍 心肌细胞钙转运及其调控异常
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