chapter7镇痛药hd.ppt
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1、第七章 镇痛药,Narcotic Analgesics,He Dian Department of Medicinal Chemistry ,镇痛药,疼痛是许多疾病的常见症状,是直接作用于身体的伤害性刺激在脑内的反映,也是一种保护性警觉机能。剧烈疼痛不仅使病人痞觉痛苦,而且还会引起血压降低、呼吸衰竭,甚至导致休克而危及生命。镇痛药是一类作用于中枢神经系统、对痛觉中枢有选择性抑制作用,使疼痛减轻或消除的药物。 不影响意识 、不干扰神经冲动的传导 、不影响触觉及听觉等 阿片受体分为、和四种亚型 ,不同受体兴奋产生各自的生物效应 。镇痛、镇静(欣快感,“痛而不苦”) 、镇咳 、抑制呼吸 等 镇痛作
2、用机理:吗啡(阿片类药物)通过与不同脑区的阿片受体结合,激动阿片受体,摸拟内源性阿片样物质作用而发挥镇痛效应。 戒断症状产生(流涕、哈欠、惊厥、BP、大小便失禁等)。 联合国国际麻醉药品管理局列为管制药物,毒品(吗啡、可卡因、大麻),含脑啡肽的神经元与疼痛 “抗伤害系统” 疼痛刺激使感觉神经末梢兴奋并释放兴奋性递质(可能为P物质),该递质与接受神经元上的受体结合。含脑啡肽的神经元释放脑啡肽,后者与阿片受体结合,减少感觉神经末梢释放P物质,从而防止痛觉冲动传入脑内。E:脑啡肽;SP:P物质,镇痛药分类(按来源分),吗啡生物碱 吗啡 半合成镇痛药 二氢埃托啡,丁丙诺啡 哌啶类 哌替啶,芬太尼 氨基
3、酮类(开链) 美沙酮,右丙氧芬 吗啡烃类 布托啡诺 苯吗喃类 喷他佐辛 其他 布桂嗪,曲马多 内源性镇痛物质 脑啡肽,内啡肽,全合成镇痛药,一、吗啡及其衍生物,1) 母核为多氢菲; 2) 由五个环组成; 3) 两个羟基; 4) 有五个手性碳;(5,6,9,13,14),天然品为左旋; 5) 5,6,14上的氢与乙胺链成顺式; 4,5上的氧桥与乙胺链呈反式; 6) B/C顺式顺式十氢萘构型、 C/D反式氢化异喹啉构型、C/E顺式;,1、结构特点,发展-Timeline,1900,2、来源及发展,罂粟科(papaveraccae)植物罂粟,未成熟果的浆汁 阿片中至少含有25种生物碱,Morphin
4、e含量最高,主要镇痛成分,工艺过程,3、理化性质,酸碱性 还原性(氧化反应) 脱水及分子重排 鉴别反应,1)酸碱性,Morphine为两性物质 叔氮原子呈碱性, pKa (HB+) 8.0 能与酸生成稳定的盐,如盐酸盐、硫酸盐、氢溴酸盐等,临床上常用盐酸盐 3位酚羟基显弱酸性 pKa 9.9 可与NaOH及Ca(OH)2溶液成盐溶解,2)氧化反应,含酚及氮杂环易被氧化 吗啡盐类水溶液放置后,可被氧化变色 生成毒性较大的伪吗啡(双吗啡)和 N-氧化吗啡 空气中的氧、日光和紫外线照射或铁离子可促进此反应,3)脱水及分子重排,酸性溶液中脱水重排,生成阿朴吗啡 对呕吐中枢有显著兴奋作用 临床上用作催吐
5、剂,具 邻苯二酚(儿茶酚)结构,易被氧化 ,可被稀硝酸氧化为邻醌 呈红色。 吗啡水溶液在PH2-4时最稳定,为防止吗啡氧化变质,盐酸吗啡注射液调Ph3-5,充惰性气体,加金属离子络合剂,加抗氧剂。,4)吗啡的鉴别反应,a.与中性三氯化铁试液呈蓝色 酚羟基的反应,用于区别吗啡和可待因 b.与甲醛硫酸试液反应呈蓝紫色(Marquis反应) c.与钼酸铵硫酸溶液显紫色,继变蓝色,最后变为绿色(Frhde反应),4、代谢,N脱甲基变为去甲基吗啡 去甲基吗啡活性低、毒性大 20%为游离型主要经肾脏排出,(二)结构改造,克服Morphine易上瘾、呼吸抑制等副作用,1)羟基的改造 C3 OH 甲基化 可待
6、因 镇痛作用弱,临床最有效的镇咳药之一,轻度成瘾性; C3 、C6 OH 乙酰化 海洛因 镇痛作用强于吗啡,成瘾性毒性更严重; 2) C7 、C8双键还原 氢吗啡酮 镇痛作用强于吗啡,成瘾性毒性更严重;,可待因,氢吗啡酮,海洛因,3)氮上甲基被烯丙基、环丙甲基、丙基、环丁甲基等取代,拮抗活性增加; (3-5碳取代基) 烯丙吗啡(纳洛啡),双重作用,镇痛作用较弱,主要用于解救吗啡中毒; 纳洛酮,阿片受体的纯拮抗剂,用于麻醉药过量解毒;,烯丙吗啡 纳洛酮,4)C6 、C14之间引入桥基作用增强 埃托啡、二氢埃托啡镇痛作用增强; 丁丙诺啡(叔丁啡)长效拮抗性镇痛药,无成瘾性和明显副作用 二丙诺啡(二
7、甲啡)纯拮抗剂;,二氢埃托啡,丁丙诺啡,总结: 激动剂:有镇痛作用,有成瘾性; 镇痛药 吗啡、海洛因、埃托啡; 拮抗剂:无镇痛作用,无成瘾性;解救吗啡类中毒 纳洛酮、二甲啡; 双重作用药物(拮抗性镇痛药,部分激动剂,混合型激动-拮抗剂) :有镇痛作用,成瘾性无或很低;非成瘾性镇痛药 烯丙吗啡、丁丙诺啡;,(三)镇痛药的结构特征(构效),分子中有一平坦的芳环; 有一碱性中心,能在生理pH下大部分电离为阳离子,碱性中心和平坦结构在同一平面上; 有哌啶或类似于哌啶的空间结构 烃基突出于平面的前方。,镇痛药的构象,喷他佐辛,哌替啶,吗啡,美沙酮,三点结合的受体图象,受体 平坦的结构 阴离子部位 方向合
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