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1、1,药 物 化 学 Medicinal Chemistry,2,第八章 抗生素(antibiotics) 狭义的抗生素是指抑制或杀灭病原微生物的。本章是指狭义的抗生素。,3,抗感染药物是世界医药市场的第二大药品,其年销售额超过300亿美元以上。其中80%为抗菌药,其他为抗病毒和抗真菌药。其中头孢菌素类约占1/2,其次为青霉素类和非典型-内酰胺类。,4,来源: 抗生素是某些微生物尤其是放线菌的代谢产物。通过生物发酵(选种,发酵,提取,分离和精制)半合成或全合成。,抗生素杀菌作用的4种主要机制,抑制细菌细胞壁的合成,如青霉素类和头孢菌素类 与细胞膜相互作用,如多粘菌素和短杆菌素 干扰蛋白质的合成,
2、如氨基糖苷类和四环素类 抑制核酸的转录和复制,耐药性产生的机制,使抗生素分解或失去活性 使抗菌药物作用的靶点发生改变 细胞特性的改变 细菌产生的药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞,7,主要内容: 第一节 -内酰胺抗生素 第二节 四环素类抗生素 第三节 胺基糖甙类抗生素 第四节 大环内酯类抗生素 第五节 氯霉素类抗生素,8,第一节 -内酰胺抗生素,掌握-内酰胺类抗生素的结构特点、分类、构效关系和作用机制; 掌握青霉素的理化性质及在各种条件下的分解产物; 掌握青霉素钠、阿莫西林、头孢氨苄和头孢噻肟钠的结构、理化性质及临床应用; 熟悉苯唑西林钠、克拉维酸钾及氨曲南的结构及临床用途; 熟悉头孢菌素四代的划
3、分及各代药物的特点 了解-内酰胺类抗生素的发展 了解半合成青霉素和头孢菌素的结构改造方法及一般合成方法。,9,第一节-内酰胺类 (-Lactam antibiotics) -内酰胺类具有4个原子组成的-内酰胺环,开环与细菌发生酰化反应,抑制细菌生长, 4环张力大,导致化学性质不稳定。,10,根据-内酰胺环是否还连接有其他杂环以及连接何种杂环可分为: 青霉素类(penicillins) 头孢菌素类(cephalosporins) 非典型-内酰胺抗生素:碳青霉烯类(carbapenem)、青霉烯类(penem)、氧青霉烷类(oxypenam)和单环-内酰胺(monobactam),11,1. 青霉
4、素类( Penicillins and semi-synthetic penicillins)霉菌属青霉菌产生的一类抗生素,由1929年Fleming发现,含有五种成分(P247):,12,结构特征:-内酰胺环并噻唑环,C6-side chain和 C2-COOH。 其中6-,2-位为结构改造尤其是半合成提供可能。,13,酰胺侧链,6-APA,四氢噻唑,b-内酰胺环,14,6-氨基青霉烷酸(6-APA)Aminopenicillanic acid 重点记编号,15,用发酵方法得到的五种中,PG含量最高,疗效最好, PG的缺点: 不耐酸, PG遇酸分解且产物复杂,因此口服无效;抗菌谱窄,只对革兰
5、氏阳性菌有效,对伤寒,烧伤等无效;过敏(5%),可能含有一些致敏杂质;耐药性问题。,16,PG benzylpenicillin的钠盐,17,含有相同此结构的不同青霉素间可发生强烈的交叉过敏反应,抗原决定簇是青霉噻唑基,在-内酰胺抗生素的生物合成过程中带入残留的蛋白与多肽。在生产贮存过程中-内酰胺环开环后本身聚合。生成高分子聚合物,都可形成过敏源。,18,PK有一个脂肪长链,体外抗菌活性比PG好,但在体内分解迅速,实际效果不如PG。,其它天然青霉素,19,PV是在发酵过程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使电子向侧链转移,本身碱性减弱,从而增加了对酸的稳定性。临床上用其钾盐,口服生物利用度60%。不易被胃酸破坏。使人们想到对6-APA的氨基侧链进行改造。,20,恰好,1959年英国一管理员在化验发酵液的时候,发现利用PG为原料,于偏碱性条件下,经青霉素酰化酶(penicillin acylase)进行酶解,生成6-氨基青霉烷酸(6-APA),可以用于半合成的结构改造。 如将酶用化学键固化,裂解PG 可生产6-APA 进行批量生产。,21,22,改造: C6-侧链 a. 6-酰胺的-位引入吸电子基,可以耐酸(P248);如非奈西林(phenethillin),丙匹西林(propicillin),阿度西林(azidocillin),等。,
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