第三十八章β内酰胺类抗生素β内酰胺类抗生素是一大类化学.ppt
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1、第三十八章 -内酰胺类抗生素 -内酰胺类抗生素是一大类化学结构中包含有-内酰胺环的抗生素。 一、-内酰胺类抗生素的分类 根据母体化学结构的差异,分成三类: (1)含有6-氨基青霉烷酸(6-APA) 的称青霉素类; (2)含有7-氨基头孢烷酸(7-ACA)的称头孢菌素类;,(3)含有其他一些非典型-内酰胺的称非典型-内酰胺类抗生素类。 又依据侧链化构、来源、发明年代及抗菌谱等进行分为:,(一)青霉素类 天然青霉素类 青霉素G(Penicillin G,苄青霉素) 2. 半合成青霉素类 2.1 耐酸青霉素 (苯氧青霉素等) 2.2 耐酶青霉素(异唑青霉素,包括苯唑青霉素、氯唑青霉素等),2.3 广
2、谱青霉素类(氨苄西林,am-picillin 等) 2.4 抗铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)广谱青霉素类(羧苄西林,carbeni-cillin 等) 2.5 主要作用于革兰阴性杆菌的青霉素类 (美西林,mecillinam 等),(二)头孢菌素类 1. 第一代头孢菌素(头孢噻吩,cephalothin,头孢唑啉 cefazolin等); 2. 第二代头孢菌素(头孢孟多 cefamandole,头孢呋辛 cefuroxime); 3. 第三代头孢菌素 (头孢曲松 ceftria-xone); 4.第四代头孢菌素(头孢匹罗 cefi-rome);,(三)非典型-内酰胺类抗生素 1. 头霉素类(Ceph
3、amycin) 2. 拉氧头孢(Latamoxef) 3. 硫霉素类(Thienamycin) 4.-内酰胺酶抑制剂 (克拉维酸,Clavulanic acid) 5. 单环-内酰胺类抗生素(氨曲南,aztreonam),三. -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制、影响抗菌作用因素及细菌耐药性 (一)抗菌作用机制及作用特点 作用机制: -内酰胺类抗生素的抗菌作用机制相似,它们的共同作用位点是细菌的青霉素结合蛋白(Penicillin binding proteins,PBPs)。 已知的PBPs共57种,其中对细菌致关重要的有三种,即PBP 1 、 PBP 2 和 PBP 3 。,金黄色葡萄球菌及大
4、肠杆菌的PBPs及主要功能,PBP2,1. -内酰胺类抗生素与PBPs 12(粘肽合成酶)结合,阻碍壁粘肽合成过程,使细菌胞壁缺损,菌体肿胀、裂解。 2. 触发细菌的自溶酶活性,使菌体发生自身溶解。 3. -内酰胺类抗生素与PBPs 3 (与细菌的中隔形成、分裂,维持正常形态等有关)结合,阻碍致细菌分裂繁殖,菌体出现形态异常。 在上述三种作用机制的共同作用下,终致裂解、死亡。, -内酰胺类抗生素的作用特点: 1. 对活动期细菌具有强大的杀菌作用,故对急性、严重感染疗效好。 2. 因本类药物作用主要抑制细菌细胞壁的合成。因人类细胞无细胞壁结构,故对细菌有选择性杀菌作用而对宿主(人)毒性小。,3.
5、 因革兰阳性菌富含细胞壁,青霉素G对之杀菌效果好,而革兰阴性菌胞壁成分少,青霉素G对其作用相对较弱,故青霉素G属窄谱。 不少半合成品因化学性质改变,已成为广谱抗菌药,如氨苄西林、羧苄西林, 第二及 第三代头孢菌素等,他们的抗菌谱已扩大,属广谱类抗生素。,(二)影响 -内酰胺类 抗菌作用的因素 有效药物必须能进入细菌体内,作用于靶位PBPs,方能起效。 主要影响因素: 1. 药物透过革兰阳性菌细胞壁或阴性菌脂蛋白外膜(即第一道穿透屏障)的难易度; 2. 对 -内酰胺酶(第二道酶水解屏障)的稳定性; 3. 对抗菌作用靶位的亲和性。,(三)细菌耐药机制 可概括为: 1. 细菌产生 -内酰胺酶使易感抗
6、生素水解而灭活。 ( -内酰胺酶分宽、窄两种酶,窄谱仅水解青霉素又称青霉素酶,宽谱可水解青霉素和头孢菌素酶等) 2.牵制机制 对革兰阴性菌产生的 -内酰胺酶稳定的广谱青霉素和第二代、,第二代头孢菌素,其耐药机制是由于抗生素与大量的 -内酰胺酶迅速、牢固结合,使其停留于胞膜外间隙中不能进入靶位(PBPs)发生抗菌作用。此又称“牵制机制”。 3. PBPs靶蛋白与抗生素亲和力降低或PB Ps增多,产生新的PBPs均可使抗生素失去抗菌作用。,4. 细菌的细胞壁或外膜的通透性改变,使抗生素不能或很少进入细菌体内到达作用部位。 5.由于细菌缺少自溶酶而出现细菌对抗生素的耐药性,即抗生素具有正常的抑菌作用
7、,但杀菌作用差。,二、青霉素类 (一)青霉素 (penicillin G)又称苄青霉素(benzyl penicillin) 【抗菌作用】 青霉素主要作用于革兰阳性菌、 革兰阴性球菌 嗜血杆菌属以及各种致病螺旋体等。对其敏感的阳性球菌包括:溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌;阳性杆菌有白喉、炭疽等;厌氧杆菌有破伤风、产气夹膜、难辩梭状、丙酸、乳酸菌等。,对其敏感的阴性菌包括:脑膜炎球菌、百日咳杆菌。 对其敏感的还包括:梅毒螺旋体、 钩端螺旋体等。 【体内过程】青霉素遇酸易分解, 口服吸收差,肌注吸收快且完全, 0.5小时达血药浓度峰值,消除半 衰期为0.5小时。,血清蛋白结合率为46%58%
8、。青霉素主要分布于细胞外液,并能广泛分布于各种关节腔、 浆膜腔、 间质液、 淋巴液、 胎盘 、肝、 肾、肺横纹肌、中耳液等中。 其几乎全部以原形迅速经尿排泄。 肾功能不良者t 1/2明显延长。丙磺舒与青霉素竞争肾小管分泌,两药合用可提高青霉素的血浆浓度,延长半衰期。,【临床应用】 青霉素为治疗A组和 B组溶血性链球菌感染、敏感葡萄球菌感染、气性坏疽、 梅毒、 鼠咬热等的首选药。 肺炎球菌感染和脑膜炎时也可采用,青霉素也是治疗草绿色链球菌心内膜炎的首选药;,还可作为放线菌病、钩端螺旋体病、 梅毒、 回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。 破伤风、白喉病人使用青霉素时应合用抗毒素。,【不良反应
9、】 1.青霉素的毒性很低,除其钾盐大量静注易引起高血钾症。 肌内注射局部疼痛。 2.赫氏反应 治疗螺旋体病出现症状加重,与内毒素释放有关。 3.最常见的为过敏反应,最严重的是过敏休克,其他有药疹、 血清病,反应 、 溶血性贫血及粒细胞减少等。 为防止各种过敏反应,应详细询问病史,并进行青霉素皮肤过敏实验。对无青霉素过敏史者, 成人7日内未用过青霉素者, 小儿3日内未用过者应进行皮肤过敏试验。 曾有青霉素过敏史或皮试强阳性者, 10年内不宜再做皮试, 十年后也应谨慎。,即使是皮试阴性病人, 在用药过程中还有可能发生过敏反应。 因皮试也可致过敏性休克, 因此必须做好急救准备。 应用青霉素及皮试时,
10、一旦发生过敏性休克,应立即肌肉或皮下注射0.1%肾上腺素0.51 mL(小儿酌减),必要时可重复注射或静脉注射,并根据需要进行输液、给氧、滴注肾上腺皮质激素等。 注射给药后应严密观察, 病人20分钟无反应方可离去, 如遇任何类型的过敏反应或病人主诉不适,应停药进行适当处理。,【用药注意】 肌内注射局部可发生周围神经炎,鞘内注射(已禁止此种用法)和全身大剂量应用可引起青霉素脑痛。严重感染宜静脉滴注,大剂量静注应监测血清离子浓度,以防发生高血钠、高血钾症。,(二)半合成青霉素 1.耐酸青霉素 苯氧青霉素等: 口服吸收,作用与青霉素相似,但活性较弱,不耐酶。 2.耐酶青霉素 异恶唑类青霉素 【抗菌作
11、用】本类药的抗菌谱及对耐药性金葡菌的作用均基本相似,对甲型链球菌和肺炎球菌效果最好,但不及青霉素,对革兰阴性的肠道杆菌或肠球菌无明显作用。,对耐药金葡菌的效力:双氯西林氟氯西林氯唑西林苯唑西林. 【体内过程】 胃肠道吸收较好,11.5小时血药浓度达峰值,有效浓度可维持23小时,各药的吸收: 苯唑西林氯唑西林双氯西林,主要以原形经肾脏从尿排出。,【不良反应】 较常见胃肠道反应,个别有皮疹或荨麻疹。 【临床应用】 用于耐药金葡菌的各种感染,或需长期用药的慢性感染等;对严重金葡菌感染宜注射给药。,3. 广谱青霉素 氨苄西林,Ampicillin 对革兰阳性及阴性菌都有杀菌作用,还耐酸可口服,但不耐酶
12、。 【药理作用】 对革兰氏阳性菌及革兰氏阴性菌均有杀菌作用, 但对耐-内酰胺酶细菌无效。对革兰氏阳性菌的杀菌效果略逊于青霉素G, 对草绿色链球菌及肠球菌作用较佳, 其它则较差。,对革兰氏阴性菌中伤寒及副伤寒杆菌、流感杆菌、大肠杆菌、百日咳杆菌、痢疾杆菌、变形杆菌、布氏杆菌、淋球菌、脑膜炎球菌有效。但易产生耐药性,近年来发现5%30%的流感杆菌性脑膜炎是由耐药菌引起。肺炎杆菌、吲哚变形杆菌、绿脓杆菌对氨苄不敏感。,【体内过程】 在酸性环境中较稳定, 可口服,食物干扰其吸收。 肌注0.5克, 0.51小时达峰值, t1/2为80分钟。分布广泛, 各主要器官内均可达有效浓度。有相当部分经胆汁排泄,
13、胆汁中药物浓度为血清浓度的数倍,部分通过肝肠循环;,透过血脑屏障能力差, 但炎症时可增加透过, 痰中浓度低;约80%以原形由尿中排泄。 【临床应用】主要用于敏感菌所致的呼吸系统、泌尿系统、胆道、肠道感染以及脑膜炎、心内膜炎等。肺炎球菌、流感嗜血杆菌所致上呼吸道感染;肠球菌、大肠杆菌引起的泌尿道感染; 沙门氏菌引起的肠道感染(包括伤寒);,由流感嗜血杆菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌引起的脑膜炎; 以及其它革兰氏阴性菌引起的败血症。 【不良反应】 皮疹发生率为10%或更高, 有时也出现药物热,其它参见青霉素G。 本类药物还有阿莫西林(amoxycillin)、 匹氨西林(pivanpicillin)。,
14、4.抗绿脓杆菌广谱青霉素 该类药物有羧苄西林、替卡西林、呋卡西林和哌拉西林等。 羧苄西林,Carbenicillin 不耐青霉素酶,对耐药金葡菌无效。 【药理作用】 第一个用于临床的半合成抗铜绿假单胞菌(绿脓杆菌)的青霉素,广谱,对革兰氏阳性菌的作用类似氨苄青霉素但稍弱,,对革兰氏阴性菌的抗菌谱较氨苄青霉素广。敏感菌包括绿脓杆菌、吲哚变形杆菌、部分沙雷杆菌、部分肠杆菌及部分拟杆菌。 【体内过程】 不耐酸,口服不吸收。肌注或静脉给药后迅速分布到各组织,较难透过血脑屏障,脑膜炎时着则可达到有效浓度。,【药理作用】适用于绿脓杆菌感染,变形杆菌、大肠杆菌等所致的尿路感染,肺部及胸腔感染,败血症、胆道感
15、染及细菌性脑膜炎。 【不良反应】 皮疹发生率达3%, 少数出现药热。可影响凝血机制,肾功能不全者大剂量应用时,偶见出血发生,个别出现SGOT升高。,三、头孢菌素类抗生素药理学特性 头孢菌素类抗生素发明年代的先后和抗菌特性分为三代或四代。 第一代:头孢唑啉,头孢氨苄,头孢拉定 作用特点: 1.抗菌谱较窄,主要敏感菌有-溶血性链球菌及葡萄球菌(包括产酶菌株)、流感嗜血杆菌、大肠杆菌、,克雷伯杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等。对G+菌包括对青霉素敏感和耐药的金葡菌的 抗菌作用强。对G-杆菌的作用弱,不及第二代和第三代。 2.对G-杆菌产生的-内酰胺酶不稳定。 3. 铜绿假单孢菌,耐药肠杆菌和厌氧
16、菌无效。 4. 对肾脏有较大的毒性。,第二代表药:头孢孟多,头孢呋辛 作用特点: 1. 对-内酰胺酶的稳定性比第一代高。 2. 对厌氧菌,铜绿假单孢菌几乎无效。 3. 肾毒性比第一代低。 4.可作为一般G-感染的用药。,第三代表药:头孢他定,头孢曲松 共同作用: 抗菌谱广,杀菌力强,对G+与G-均具有强大的抗菌作用,某些品种对厌氧菌亦具有良好的作用。对细菌产生的青霉素酶稳定,部分品种耐酸可以口服,过敏反应较青霉素少见。,与青霉素有交叉过敏,因此对青霉素过敏者,应避免应用。 可归纳为: 1.抗菌谱更广,对铜绿假单胞菌等G-杆菌更具有强大的抗菌活性。 2.对-内酰胺酶更稳定 ,可用于耐药的G-杆菌
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