DNA甲基化与癌症.ppt
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1、DNA甲基化与癌症,福建医科大学 李丹,DNA甲基化,DNA甲基化是通过DNA甲基转移酶(DNMTs)将甲基从S-腺苷蛋氨酸转移到胞嘧啶的5位来完成的,参与调控基因的表达和细胞分化的过程,在哺乳动物的发育中有重要的作用。 其特点有: DNA甲基化是重要的表观遗传修饰 主要发生在DNA的CpG岛 通过DNA甲基转移酶(DNMTs)来完成 可分为高甲基化和低甲基化,DNA的高甲基化与低甲基化,高甲基化:意味着基因的沉默 低甲基化:意味着基因的激活,基因突变与DNA甲基化,对不同肿瘤细胞的DNA分析表明,癌变细胞中出现基因突变的概率要远远低于预期,而在转录组范围内检测结肠直肠癌中由启动子高甲基化引起
2、的基因表达抑制,发现高达5% 的已知基因在肿瘤细胞中发生了异常的启动子高甲基化。 因此可以推测,与基因突变相比,DNA甲基化改变在细胞恶变过程中可能发挥了更大的作用。,肿瘤细胞具有以下特征:,1.逃避细胞死亡( resisting cell death ) 2.对生长抑制信号不敏感( evading growth suppressors ) 3.诱导新血管生成( inducing angiogenesis) 4.无限的复制潜能(enabling replicative immortality) 5.组织浸润和转移(activating invasion and metastasis) 6.持续
3、的增殖信号(sustaining proliferative signaling) 近几年的研究发现,特定基因的DNA高甲基化在这些过程中均发挥重要作用,1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制,p53基因是一个重要的抑癌基因,可以促使损伤细胞发生凋亡,INK4a /ARF 基因启 动子区域的甲基化,使p14ARF 表达下降,MDM2 表达上升,结合p53,使p53发生蛋白 质水平的降解,使细胞逃离p53 引起的凋亡,(p14ARF的作用 是抑制MDM2表达),1.DNA甲基化与肿瘤细胞逃避细胞死亡机制,BNIP3,是一个凋亡相关因子,它定位于线粒体,可以诱导细胞在缺氧情况下发生凋亡,BNI
4、P3 启动子 区高甲基化,引起BNIP3 表达沉默,导致细胞逃避 缺氧时的凋亡,2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制,细胞生长抑制因子对细胞生长的调控存在多种机制,其中由pRb 参与的G1 / S 检测点调控尤其重 要。正常情况下:,p16蛋白,CDK4 /6,结合,CDK 复合物与 周期蛋白D结合,阻止,pRb不 能磷酸化,促使,未磷酸化 的pRb,E2F,结合,阻止细胞从G1 期进入S 期,起到抑制细胞 生长的作用,2.DNA甲基化与肿瘤细胞对生长抑制信号不敏感机制,DNA甲基化发生时:,p16 基因的启 动子区域甲基化,p16 蛋白表达 受到抑制,TGF生长抑制信 号通路失
5、去作用,肿瘤细胞 异常生长,在丙肝病毒感染的肝细胞中,发现了丙肝病毒的核心蛋白(core protein)可引起p16基因启动子的甲基化,p16表达水平下降从而促进了细胞的分裂,在丙肝诱导的肝癌中起着重要的作用。,3.DNA甲基化与诱导新血管生成机制,新血管的生成是癌症发生中重要的步骤,新血 管生成首先需要金属蛋白酶分解细胞外基质,再通过血管内皮生长因子(VEGF) 来诱导血管生成,组织金属蛋白 酶抑制剂3 (TIMP3),抑制金属蛋 白酶的活性,与VEFGR2 结合,阻止 血管生成,肿瘤细胞中TIMP3 的下调有一部分原因是由于启动子 区域的甲基化引起的,4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜
6、能的机制,癌细胞无限的复制潜能主要与端粒酶活性的升高有关; 端粒酶可以利用RNA 逆转录DNA,解决DNA 复制时末端缺失的问题; 正常情况下端粒酶只有在受精卵和干细胞中才有活性,而肿瘤细胞大多具有高活性的端粒酶; 端粒酶的重要组成部分人端粒酶逆转录酶(hTERT) 的活性与端粒酶活性高度相关。,4.DNA甲基化与肿瘤细胞无限复制潜能的机制,DNA甲基化发生时:,启动子区域特异 性位置甲基化,人端粒酶逆转录 酶(hTERT)激活,端粒酶活 性升高,癌细胞无限复制 潜能激活,既往认为hTERT 的激活依赖于启动子区域的甲基化,是至今唯一发现的因甲基化而激活的基因。但最近的研究表明,引起hTERT
7、激活的启动子甲基化有位置特异性,即与启动子特定部位的甲基化及相关区域整体的非甲基化相关,5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制,组织浸润和转移是细胞恶变的重要特征,近年来这方面的研究进展迅速,细胞骨架的异常调节与肿瘤转移密切相关 正常情况下,由-连环蛋白把-连环蛋白和E-cadherin 固定到胞内肌动蛋白纤维上来加固细胞连接 E-cadherin表达下降是通过启动子区域的甲基化来实现的 氮胞苷( DNA 甲基化酶抑制剂) 可以上调E-cadherin的表达 转移的癌细胞E-cadherin 普遍表达下降,5.DNA甲基化与肿瘤组织的浸润和转移机制,KiSS-1 是近年发现的一个重要的肿瘤
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