第三章外周神经系统药物PeripheralNervousSystemDrugs.ppt
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1、第三章 外周神经系统药物 Peripheral Nervous System Drugs,内容包括:,第一节 拟胆碱药 第二节 抗胆碱药 第三节 拟肾上腺素药 第四节 组织胺H1受体拮抗剂 第五节 局部麻醉药,第一节 拟胆碱药 Cholinergic Drugs,N1位于神经节突触后膜,可引起自主神经节的 节后神经元兴奋,肾上腺素释放增加。,M受体,心脏活动抑制(M2),平滑肌收缩(M3) ,腺体分泌增加(M1、M3) ,瞳孔缩小(M3)等。 老年痴呆(M1),N2受体位于骨骼肌终板膜,可引起运动终板电 位,导致骨骼肌收缩。,拟胆碱药指一类作用与乙酰胆碱相似的药物,直接拟胆碱药:作用并兴奋Ac
2、h-受体 (M 受体/N 受体) 间接拟胆碱药:抑制Ach-E,使Ach水解受到 抑制,增加内源性Ach在突触间隙中的量,分类,M受体激动剂 胆碱酯酶抑制剂,M样作用:引起心肌收缩力减弱,心率减慢;消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩;动脉血管平滑肌松弛,血管舒张,但大剂量又可使静脉血管收缩;腺体分泌增加。 M受体激动剂属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药。 M受体激动剂主要用于手术后腹气涨、尿潴留;降低眼内压,治疗青光眼;大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用,可用于止痛。,一、M受体激动剂 muscarinic receptor agonists,ACh对所有胆碱能受体部位无选择性,导致产生副
3、作用。 ACh为季铵结构,不易透过生物膜,因此生物利用度极低。 ACh化学稳定性差,在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解,失去活性。,一)人工合成的乙酰胆碱类似物,乙酰胆碱(ACh),方法要点: 亚乙基上增加一个甲基取代,水解。 乙酰基氨乙酰基,酯基稳定性。,胆碱酯类M受体激动剂的构效关系,五原子规则,氨甲酰基取代使酯键稳定,S-异构体的活性大大高于R-异构体,二)生物碱类M受体激动剂,毛果芸香碱 , Pilocarpine ,叔胺类化合物。在体内以质子化的季铵正离子为活性形式。两个手性碳,3S-cis。,用途:具缩瞳、降低眼内压作用(M1,M3)。 用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼
4、液治疗原发性青光眼,毛果芸香碱的稳定性,水解和3-差向异构,失活,毛果芸香碱的衍生药物,方法一:制成前药,生物利用度,化学稳定性,方法二:氨甲酸酯类似物 ,不易水解失活,长效,三)选择性M受体亚型激动剂,西维美林 Cevimeline (M1/M3 ) 2000年上市,口腔干燥症 呫诺美林 Xanomeline (M1 ),槟榔碱衍生物 阿尔茨海默病,二、乙酰胆碱酯酶抑制剂 Acetylcholinesterase Inhibitors,乙酰胆碱酯酶的结构及其水解乙酰胆碱的机理 可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂 不可(难)逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,ACh的生物合成、贮存、释放和摄取,乙酰胆碱的生物合成及
5、降解,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,ACh-AChE 可逆复合物,失活,复活,乙酰胆碱酯酶催化乙酰胆碱水解机制,乙酸酯,几十毫秒,可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂,生物碱类:毒扁豆碱 季铵类:溴新斯的明 叔胺类:盐酸多奈哌齐 其他类,溴新斯的明 Neostigmine Bromide 溴化-N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵 N,N,N-三甲基-3-(二甲氨基)甲酰氧基苯铵,用于重症肌无力和术后腹气胀及尿潴留。,溴新斯的明的发现,第一个用于临床的抗胆碱酯酶药,选择性,毒性,中枢副作用。,结构特点,中枢作用,稳定性,口服,注射。,代谢,主要代谢物是酯水解产物溴化3-羟基苯基三甲铵,具有
6、与Neostigmine相似但较弱的活性。,与胆碱酯酶的相互作用过程,氨基甲酸酯,几分钟,同型药物,溴新斯的明 Neostigmine Bromide,溴吡斯的明 Pyridostigmine Bromide,苄吡溴铵 Benzpyrinium Bromide,地美溴铵 Demecarium Bromide,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,他克林 Tacrine ,1993,多奈哌齐 Donepezil ,1997,卡巴拉汀 ,2000 Rivastigmine,非经典的抗胆碱酯酶药-抗AD药,加兰他敏 Galantamine,石杉碱甲 Huperzine A,美曲膦酯 Metrifonate
7、,敌敌畏 Dichlorvos,DDVP,不可逆,第二节 抗胆碱药 Anticholinergic Drugs,M受体拮抗剂 N受体拮抗剂,一、 M受体拮抗剂,muscarinic receptor antagonists,作用:抑制腺体(唾液腺、汗腺、胃液)分泌,散大瞳孔,加速心律,松弛支气管和胃肠道平滑肌等作用。临床用于治疗消化性溃疡、散瞳、平滑肌痉挛导致的内脏绞痛等。 分类: 1)天然茄科生物碱类及其半合成类似物 2)合成M受体拮抗剂,一)茄科生物碱类M受体拮抗剂,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,硫
8、酸阿托品 Atropine Sulphate,1、托品(莨菪醇)和托品酸(莨菪酸)酯化,结构特点:,2、莨菪醇:氢化吡咯+哌啶; 2个C*,内消旋化,无旋光性,3、莨菪酸:1个C*,2个光学异构体,天然:S-(-)-托品酸 托品酸在分离提取过程中极易发生消旋化, 故 Atropine为外消旋体。 左旋体抗M胆碱作用比消旋体强2倍 左旋体的中枢兴奋作用比右旋体强850倍,毒性更大 所以临床用更安全、也更易制备的外消旋体。,化学性质:,1、叔胺:碱性较强,pKa为9.8,水溶液可使酚酞呈 红色,2、酯键:pH3.5-4.0稳定,碱性下分解成莨菪醇和 消旋莨菪酸,3、Vitali反应,茄科生物碱类中
9、枢作用:氧桥,羟基,阿托品 Atropine,东莨菪碱 Scopolamine,山莨菪碱 Anisodamine,樟柳碱 Anisodine,阿托品的半合成类似物,东莨菪碱的半合成类似物,支气管 胃肠道,二)合成M受体拮抗剂,药效基本结构:氨基乙醇酯 酰基上的大基团:阻断M受体功能,合成M受体拮抗剂的结构通式,由阿托品结构改造得到:叔胺类和季胺类,合成M受体拮抗剂的构效关系,n=2,酯基 醚 也可去掉,-OH -H -CH2OH -CONH2,苯环或碳环,叔胺或季胺 取代基: 甲基 乙基 丙基 异丙基 或形成杂环,格隆溴铵,奥芬那君,丙环定,托特罗定,托吡卡胺,异丙碘铵,发展方向:,M受体亚型
10、选择性拮抗剂,哌仑西平 Pirenzepine,替仑西平 Telenzepine,M1,治疗胃及十二指肠溃疡,慢性阻塞性支气管炎,奥腾折帕 Otenzepad,喜巴辛 Himbacine,M2 ,窦性心动过缓,心传导阻滞,索非那新 Solifenacin,达非那新 Darifenacin,M3 ,尿频、尿失禁,二、 N受体拮抗剂,nicotinic receptor antagonists,N1受体拮抗剂,神经节阻断剂,在交感和副交感神经节选择性拮抗N1受体,阻断神经冲动在神经节中的传递,主要呈现降低血压的作用,现多被其他降压药取代。 N2受体拮抗剂,神经肌肉阻断剂,与骨骼肌神经肌肉接头处的运
11、动终板膜上的N2受体结合,阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递,导致骨骼肌松弛。临床用作麻醉辅助药。,神经肌肉阻断剂 neuromuscular blocking agents,去极化型肌松药,与N2受体结合并激动受体,使终板膜及邻近肌细胞膜长时间去极化,阻断神经冲动的传递,导致骨骼肌松弛。 非去极化型肌松药,和乙酰胆碱竞争,与N2受体结合,因无内在活性,不能激活受体,但是又阻断了乙酰胆碱与N2受体的结合及去极化作用,使骨骼肌松弛,因此又称为竞争性肌松药。可给予抗胆碱酯酶药逆转。 双重作用,生物碱类N受体拮抗剂 氯筒箭毒碱 四氢异喹啉类N受体拮抗剂 苯磺阿曲库铵 甾类N受体拮抗剂 泮库溴铵,一、
12、生物碱类:氯筒箭毒碱,临床上第一个非去极化型肌松药,作用较强,但毒副作用大,已少用。,结构特点: 1)双季胺结构 2)季胺N相隔1012 个原子 3)N原子处在氢化异 喹啉环上并连有苄基,苯磺阿曲库铵 Atracurium Besylate,避免了对肝、肾代谢的依赖性,解决了其它神经肌肉阻断剂应用中的一大缺陷蓄积中毒问题。 作用强度约为氯筒箭毒碱的1.5倍。 起效快(12 min),维持时间短(约半小时),不影响心、肝、肾功能,无蓄积性,是比较安全的肌松药。,二)季胺类,“软药”,软药(soft drugs):指本身具有治疗作用的药物,能根据预见的代谢途径和可控制的速度进行代谢分布,在发挥它的
13、治疗作用后即代谢为无毒物质排出体外的药物。与之相对的是硬药。,硬药(Hard drugs):指具有发挥药物作用所 必需的结构特征的化合物,该化合物在生物体内 不发生代谢或转化,可避免产生某些毒性代谢产 物。,Hofmann消除反应,Atracurium 的主要代谢方式: a: Hofmann消除反应 b: 酯水解反应,Atracurium的同型药物,Atracurium分子结构中有4个手性中心,以1R-cis,1R -cis的顺苯磺阿曲库铵(Cisatracurium Besilate)活性最强,为Atracurium Besilate的3倍,无引起组胺释放和心血管副作用,已用于临床。,Atr
14、acurium的同型药物,多库氯铵,米库氯铵,起效快 维持短 短效,起效慢 维持长 长效,安全,泮库溴铵 Pancuronium Bromide,5雄甾烷双季铵衍生物 无雄性激素作用 起效快,时间长,安全 大手术辅助药首选药物,三)甾类,Pancuronium Bromide的同型药物,维库溴铵 Vecuronium Bromide,罗库溴铵 Rocuronium Bromide,哌库溴铵 Pipecuronium Bromide,瑞帕库溴铵 Rapacuronium Bromide,第三节 拟肾上腺素药,肾上腺素受体激动剂 adrenergic receptor agonists,结构:,胺
15、 邻苯二酚,通常称为:,儿茶酚胺类 拟交感胺类,a1受体激动剂:升高血压和抗休克 外周a2受体激动剂:治疗鼻粘膜充血、止血和降低眼压 中枢a2受体激动剂:降血压 b1受体激动剂:强心和抗休克 b2受体激动剂:平喘和改善微循环,及防止早产 b3受体激动剂:尚在研究中,临床有望用于治疗糖尿病和肥胖症,临床用途,根据作用方式的分类:,直接作用药:激动受体 间接作用药:影响肾上腺素的释放 混合作用药, -受体激动剂 b -受体激动剂,根据受体选择性的分类:,-和b-受体激动剂 1-和2-受体激动剂 选择性1-受体激动剂 外周2-受体激动剂 中枢2-受体激动剂 具有苯乙醇胺或其类似物苯基咪唑啉的基本结构
16、。,-受体激动剂,1-和2-受体激动剂:副反应大 1-受体激动剂:强心药 2-受体激动剂:舒张支气管平滑肌,临床主要用于平喘。少数品种因对子宫平滑肌或周围血管平滑肌作用较强,临床也用于抗早产及血管痉挛性疾病。 氨基上的取代基为异丙基、叔丁基和环戊基。,-受体激动剂,一、天然拟交感胺,去甲肾上腺素 ,用于治疗休克时的低血压,肾上腺素 , ,用于过敏性休克、心脏骤停,多巴胺 多巴胺受体,1,强心利尿,抗休克,结构:儿茶酚胺,缺点:不稳定,不宜口服,作用时间短, ,用于防治低血压,哮喘、鼻塞,性质相对稳定,口服有效,时效较长,非儿茶酚胺结构,麻黄碱,二、构效关系研究,1.-苯乙胺的结构,苯环和胺基相
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