天然产物化学刘湘版 第五章 生物碱.ppt
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1、第四章 生物碱 Chapter 4 Alkaloids,目的要求 1.了解生物碱的含义、分布和生理活性。 2.掌握生物碱的理化性质、提取、分离和检识方法。 3.掌握主要生物碱的结构与分类 ,熟悉主要生物碱的生理活性。 4.熟悉生物碱的结构研究方法。,第一节 概述 (introduction),定义 分布 生物活性,1806年从鸦片中提取出吗啡; 1810年从金鸡纳分离得奎宁和辛可宁的混合物结晶. 1819年W.Weissner命名此类为alkali-like、alkaloids; 1820年发现奎宁; 1831年发现颠茄碱; 1860年发现古柯碱; 1887年发现麻黄碱 对生物碱的提取和研究,
2、最终导致了产物(药物)化学的萌发。,一、生物碱的定义 生物碱为生物体内一类除蛋白质、肽类、氨基酸及维生素B以外含氮化合物的总称,是结构复杂具有生理活性的植物碱。(刘湘,2010) 对于生物碱到目前为止还没有一个令人满意的定义,一般比较确切的表述是:生物碱是含负氧化态氮原子的存在于有机体中的环状化合物。,环状化合物排除了小分子胺类,非环的多胺和简单的酰胺类(RCONH2)。 生物有机体则将其限定于植物、动物和其他生物(如菌等)。,负氧化态氮则包括胺(-3)、氮氧化物(-1)、酰胺(-3)和季胺(-3)化合物,但排除了含硝基(+3)和亚硝基(+1) 化合物。,很多植物中都含有生物碱,如:茄科类、百
3、合类、罂粟类、毛莨科、豆科、防已科和小檗科等科属含生物碱较多。,含量高低不一,如p58.,二、生物碱的分布,生物碱主要分布于植物界,在动物中发现得很少。,(一)生物碱在植物界分布的一般规律:,1、在系统发育较低级的类群中,生物碱分布较少或无。,2、在系统发育较高级的植物类群中,生物碱分布集中。,3、生物碱极少与萜类和挥发油共存于同一植物类群中。,4、越是特殊类型的生物碱,其分布的植物类群就越窄。,5、多种生物碱可以共存于同一植物中。,6、生物碱在不同植物含量不同,分布部位也不同。,(二) 生物碱在植物中的存在部位 1.一种植物中生物碱集中在某一器官。不同植物生物碱存在于不同器官中。 例:麻黄碱
4、:在麻黄的髓部含量高; 小檗碱:在黄柏皮部存在。 研究生物碱时应注意药用部位。 2.不同生物碱含量差别相当大。 金鸡纳皮含生物碱1.5%以上; 美登木中含美登木碱千万分之二.,3生物碱的含量受产地、采收季节影响。 4一种植物中往往含数种甚至数百种结构相近的生物碱。 如:长春花中含70多种生物碱。 5同科同属植物中含有的生物碱,结构往往属同一类型。,(三)生物碱的存在形式,在植物体内,少数碱性极弱的生物碱以游离态存在,如酰胺类生物碱; 有一定碱性的生物碱多以有机酸盐形式存在; 少数以无机酸盐形式存在,如盐酸小檗碱、硫酸吗啡等。 其它存在形式尚有N-氧化物、生物碱苷等。,三 生物碱的生物活性,生物
5、碱在生物体内的含量一般很少,多具有显著而特殊的生物活性。,吗啡、延胡索乙素具有镇痛作用; 阿托品具有解痉作用; 小檗碱、苦参生物碱、蝙蝠葛碱有抗菌消炎作用; 利血平有降血压作用;,麻黄碱有止咳平喘作用; 奎宁有抗疟作用; 苦参碱、氧化苦参碱等有抗心律失常作用; 喜树碱、秋水仙碱、长春新碱、三尖杉碱、紫杉醇等有不同程度的抗癌作用等。 山莨菪碱抗中毒性休克作用,植物古柯中的有效成分古柯碱(cocaine)虽有很强的局部麻醉作用,但是毒性较大,久用容易成瘾。,普鲁卡因 procaine (合成品)局麻药,古柯碱 cocaine (可卡因),生物碱化学结构的研究为合成药物提供了线索,如:,合成药物工业
6、奠定了后来大量临床用药的应用与工业化,对生物碱的结构的研究和测定促成了后来有机合成化学的诞生,在世界范围内,目前已有4000多种的生物碱被分离、提纯和弄清结构,而且至今仍在进一步研究之中,每年以100种的速度递增,性状 旋光性 溶解度 酸碱性 检识方法,第二节 生物碱的理化性质 (physicochemical property of alkaloids),一、 性状 多数生物碱由C、H、O、N元素组成。极少数含有Cl、S等元素。 1.形态:多数生物碱呈结晶形固体, 有些为非晶形粉末。 而少数生物碱是液体。,3.味:生物碱多具苦味,有些味极苦如盐酸小檗碱。有些刺激唇舌有焦灼感。极少数有甜味,如
7、甜菜碱。 4.熔点:固体生物碱多具确定的熔点,极个别有双熔点如防己诺林碱。,2.挥发性和升华性 液体生物碱及个别小分子固体生物碱(麻黄碱、川芎碱)有挥发性,在常压下可随水蒸汽蒸馏而不被破坏 个别有升华性,如咖啡因,5.颜色 绝大多数生物碱无色,少数(具有高度共轭体系结构)生物碱显一定颜色,如小檗碱(黄色)、蛇根碱(黄色)、小檗红碱(红色)等。,二、 旋光性 (rotation) 1.有旋光性: 大多数生物碱分子中含有手性中心,具有旋光性,且多为左旋;少数无旋光性。 2.影响旋光度大小的因素: 生物碱的旋光性受pH、溶剂、成盐影响。 吐根碱:氯仿中呈左旋光性, 盐酸盐显右旋光性。,如 北美黄连碱
8、 97乙醇中:D49.8; 95乙醇中:D0; 50乙醇中:D115; 丙酮中:D85; 盐酸中:D127.3。,3. 生物活性与旋光性: 一般左旋的生理活性强,右旋的弱或无生理活性。 l-莨菪碱的散瞳作用 d-莨菪碱100倍 l-去甲乌药碱有强心作用,d无强心作用 有例外:d-古柯碱的局部麻醉作用l-古柯碱。,三、 溶解度(solubility) 1.亲脂性生物碱:绝大多数仲胺和叔胺生物碱具有亲脂性,溶于有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮、苯、卤代烷类等,不溶于碱水中,2. 亲水性生物碱:季铵类生物碱、N-氧化物生物碱、某些含有羧基的生物碱(可形成内盐)、生物碱苷溶于水。在甲醇、乙醇、正丁醇等极性较
9、大的有机溶剂中也可溶解,不溶于低极性有机溶剂。,3.两性生物碱:既可溶于酸水成盐,又可溶于碱水成盐,称为酸碱两性生物碱。 包括含有酚羟基、羧基、内酯和内酰胺的生物碱 。如含酚基的药根碱易溶于稀碱水中;含内脂的生物碱,如喜树碱、毛果芸香碱等,遇碱水内脂环开裂成盐而溶解,加酸、复又还原。,4.生物碱盐:一般多溶于水,可溶于甲醇、乙醇。但仍有不少例外。 特殊盐: 盐溶于有机溶剂:奎宁、奎尼定、辛可宁、吐根酚碱、罂粟碱、半边莲碱的盐酸盐溶于氯仿 盐不溶于水:紫堇碱盐酸盐、普托品硝酸盐和盐酸盐、麻黄碱草酸盐、小檗碱盐酸盐、季铵碱的卤代烷,同一生物碱与不同酸成盐其溶解度也不同。一般无机酸盐类的水溶性大于有
10、机酸盐类。,四、酸碱性,生物碱大多呈碱性。生物碱的碱性强弱与其分子结构,特别是氮原子的杂化状态和其化学环境有很大关系,一般碱性强弱顺序为: 季铵碱 脂仲氨碱 脂叔氨碱 芳叔氨碱 酰胺碱 含有酚羟基或羧基的生物碱呈两性。,五、生物碱检识,生物碱的检识通常用沉淀反应和显色反应来进行。,沉淀反应:大多数生物碱在酸性条件下,能和某些酸类、重金属盐类以及一些较大分子量的复盐反应,生成弱酸不溶性复盐或络合物沉淀。 这些能与生物碱产生沉淀的试剂称为生物碱沉淀试剂。,(1).沉淀试剂 生物碱沉淀试剂的种类很多,大多为重金属盐类,分子量较大的复盐或某些酸类试剂,其中较为常用的有以下几种:,1.沉淀反应,常用的生
11、物碱沉淀试剂,酸类,硅钨酸(Bertrand试剂) (Silicotungstic acid),SiO212WO3,浅黄色或灰白色沉淀(乳白色)(4BSiO212WO32H2O),(2).沉淀反应条件:(沉淀反应多为可逆的),沉淀试剂不易加入多量,尤其是过量的碘化汞钾可使产生 的沉淀溶解。,通常在酸性水溶液中生物碱成盐的状态下进行; (若在碱性条件下则试剂本身将产生沉淀。),在稀醇或脂溶性溶液中检查时,则溶液中含水量应在50% 以上;(大于50%的醇溶液其醇可使沉淀溶解),(3).结果的判断: 用于鉴别时每种生物碱需采用三种以上的生物碱沉淀试剂,,若直接采用中草药的酸浸液来作沉淀反应,则得出的
12、: 阳性结果判定Alk的存在; 阴性结果可判断无Alk存在。, 氨基酸、蛋白质、多糖、鞣质等成分 + Alk沉淀试剂 生成沉淀,这是因为沉淀试剂对各种生物碱的灵敏度不一样。,(4).应用范围: 检查某植物中是否有生物碱 检查生物碱是否被提取完全 用于TLC、PC显色 用于鉴定生物碱、中药材、含量测定等。,2.显色反应,用于生物碱的显色试剂很多,它们往往因生物碱的结构不同而显示不同的颜色。但是,颜色反应仅可作为识别生物碱的参考,因为生物碱纯度不同,显色就有差别。常用的反应见下表。,生物碱常用的显色反应,第三节 生物碱的结构分类,生物碱的分类主要有三种方法:,(1)来源分类,根据分离得到生物碱的植
13、物的属名或种名进行分类 如鸦片生物碱、麦角生物碱等,根据生物碱具有的化学结构母核分类,如喹啉类生物碱、托品烷类生物碱等;,(2)化学分类,(3)生源结合化学分类,从生源上讲,生物碱都来自于有限的几种氨基酸和萜类 如来源于鸟氨酸的吡咯生物碱等。,生物碱化学结构分类,按氮原子是否结合在环上可分为两大类:有机胺类和氮杂环类: 一、有机胺类生物碱 结构特征:氮原子不结合在环状结构内,此类生物碱数目不多。 如: 麻黄碱,麻黄碱,也叫麻黄素,麻黄科麻黄属植物中的活性成分。 是著名的中药,用于发汗药和兴奋止咳药。 中医以茎枝入药,性温,味辛、苦,有发汗、散寒、平喘、利水等功效,治风寒感冒、咳喘、支气管哮喘、
14、支气管炎、水肿。麻黄根亦入药,性平、味甘,功能止汗,用于治自汗、盗汗。,发汗用茎, 止汗用根,,麻黄碱衍生物,二、氮杂环类生物碱 结构特征:氮原子结合在环状结构内。其中大多为五元、六元氮杂环衍生物。,呋喃,吲哚,咪唑 吡唑 噻唑,命名与编号:,2 多个杂原子时: 依OSNHN顺序优先为1号;,4 、标定。,3 使数字之和最小;,1 只有一个杂原子时:杂原子为1号;,特例,(一)五元氮杂环类生物碱 基本结构为吡咯和四氢吡咯 吡咯 四氢吡咯,1简单吡咯类 该类生物碱结构简单,数目较少。如益母草中具有祛痰止咳作用的水苏碱(stachydrine) 水苏碱 吡咯里西啶 阔叶千里光碱 2吡咯里西啶类 结
15、构特征为两分子吡咯共用一个氮原子的稠环化合物,多与有机酸以双内酯形式缩合。如具有阿托品样活性的阔叶千里光碱。,3吲哚类 结构特征为苯并吡咯。如具有兴奋子宫作用的麦角新碱(ergometrine) 吲哚 麦角新碱,吲哚衍生物,品种有蕃木鳖生物碱、麦角生物碱、萝芙木生物碱、毒扁豆生物碱和长春花生物碱等。,生物碱分子结构中含有吲哚的结构,故将它们归入吲哚类生物碱部分。,长春碱与长春新碱,长春花,又名日日春、天天开等。夹竹桃科,常绿直立亚灌木。株高30-60厘米,叶对生,长椭圆形,深绿具光译。花腋生,花冠高脚碟状,裂片5,呈轮状排列,花径3-4厘米,白色、粉红色或紫红色。 长春花的嫩枝顶端,每长出一叶
16、片,叶腋间即冒出两朵花, 因此它的花朵特多,花期特长,花势繁茂,生机勃勃。从春到秋开花从不间断,所以有“日日春”之美名。 原产西印度,早在宋代以前就传入我国。性喜高温高湿,耐半阴。多采用播种繁殖。 长春花不仅姿态忧美,花期特长,还是一种防治癌症的良药。据现代科学研究,长春花中含55种生物碱。其中长春碱和长春新碱对治疗绒癌等恶性神瘤、淋巴肉瘤及儿童急性白血病等都有一定疗效,是目前国际上应用最多的抗癌植物药源。,蕃木鳖生物碱,番木鳖又称马钱子,是马钱科植物的干燥种子,含有多种生物碱,统称番木鳖生物碱。,番木鳖生物碱主要成分有番木鳖碱(士的宁)和马钱子碱,供药用的就是士的宁。临床小剂量用作苦味剂和健
17、胃剂,中剂量为中枢神经兴奋剂,大剂量可用于苏醒药,但易中毒。,麦角生物碱,麦角是麦角科真菌麦角菌和小麦角菌寄生植物上所形成的菌核,从中分离得到的生物碱就称为麦角生物碱。麦角生物碱可临床用于子宫收缩药,也可用于治疗偏头痛。,麦角碱及衍生物,萝芙木生物碱,萝芙木属于夹竹桃科的植物。 1952年从印度萝芙木根中分离出利血平,发现有很好的降压和镇静作用。1956年Woodward完成全合成。 后来从萝芙木从中提取了几十种生物碱。,利血平及衍生物,利血平通过耗竭周围交感神经末梢的肾上腺素,心、脑及其他组织中的儿茶酚胺和 5-羟色胺达到抗高血压、减慢心率和抑制中枢神经系统的作用。降压作用主要通过减少心输出
18、量和降低外周阻力、部分抑制心血管反射实现。减慢心率的作用对正常心率者不明显,但对于窦性心动过速者则明显。 利血平作用于下丘脑部位产生镇静作用,但无致嗜睡和麻醉作用,不改变睡眠时脑电图,可缓解高血压病人焦虑、紧张和头痛。,毒扁豆生物碱,原产于非洲西部海岸老卡拉巴及尼尔河河口的一种名为卡拉巴豆的干燥成熟种子称为毒扁豆,是属于豆科植物,含有多种生物碱,统称毒扁豆生物碱。,能抑制人体组织中的胆碱酯酶的活动,用于抗胆碱酯酶药。具有收缩瞳孔、降低眼压的能力,主要用于治疗青光眼。,(二)六元氮杂环类生物碱 基本结构为吡啶和六氢吡啶(哌啶)。此类生物碱衍生物数量较多。 吡啶 哌啶 1简单吡啶类 如具有驱绦虫作
19、用的槟榔碱(arecoline),烟草中杀虫成分烟碱(nicotine)。,烟碱,烟草中约含有12种生物碱,其中,烟碱是最主要的。烟碱又称尼古丁,一般以苹果酸盐或柠檬酸盐的形式存在烟草中。含量为13%。,烟碱为无色油状液体,b.p.246.1,有剧毒,它能迅速溶于水及酒精中,通过口、鼻、支气管黏膜,很容易被人体吸收。粘在皮肤表面的尼古丁,可“渗”入人体内。少量有兴奋中枢神经的作用,一次吸注50mg,则可使心脏麻痹而死亡。,烟碱能被KMnO4氧化为烟酸;烟碱具有弱碱性,可与强酸成盐;与鞣酸、苦味酸等反应生成沉淀;具有毒性,是一种有效的农业杀虫剂。,由于本毒性较大,无临床应用价值,其急性致死量成人
20、约40-60mg,而每包卷烟约含烟碱20-30mg。此外尚有多种其他有毒物质。吸烟过久、过多可严重损伤人体健康,如肺癌发病率与吸烟密切相关;吸烟可诱发慢性咽炎、呼吸道疾病、心血管疾病、某些消化道疾病和头痛、失眠、视力损害等神经系统障碍,故应大力提倡戒烟。,槟榔碱,槟榔碱是槟榔的主要生物碱成分。槟榔主产于印度尼西亚、马来西亚及中国的广东、海南、广西、云南等地。种子可入药,有杀虫、破积、下气、行水的功效,是我国名贵的“四大南药”之一。 主治虫积、食积、气滞、痢疾、驱蛔、外治青光眼,嚼吃起兴奋作用。,2喹诺里西啶类 结构特征为两个哌啶共用一个氮原子的稠环化合物。如苦参中的苦参碱(matrine)和氧
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