第二章中枢神经系统用药CentralNervousSystemDrugs.ppt
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1、第二章中枢神经系统用药 (Central Nervous System Drugs),第一节 镇静催眠药 (sedative-hypnotics) 镇静药(sedatives)使中枢神经受到轻微抑制,使患者平静,安宁。催眠药(hypnotics)使患者思睡。二者无明显区别,这类药物小剂量时镇静;中剂量可引起催眠(hypnotic);大剂量可产生麻醉,惊厥作用。,这类药物的结构类型很多,上世纪初的巴比妥类,60年代的苯二氮卓类,以及90年代的一些其它新结构。其中苯二氮卓类因成瘾性小,安全范围大,目前最为常用的一类。其他类型放在别的章节里讲述。,1. barbiturates 系丙二酰脲衍生物,其
2、未取代型称为巴比吐酸(barbituric acid)。本身几乎无生理活性,当C5位上的 两个氢原子被烃基取代后才呈现活性。,结构式的写法: 1 丙二酸+脲 (尿素)丙二酰脲,即巴比妥酸。 2 掌握编号的要点,注意5位的取代基。,丙二酰脲即巴比妥酸 (Barbituric Acid)。 由于分子内存在Lactam-Lactim 互变而呈酸性(pKa 4.12)。是为数不多的典型的酸性药物。,不同的取代基决定巴比妥类药物的镇静催眠作用的程度、起效的快慢,与脂溶性及体内代谢 过程。 长效类 苯巴比妥(Phenobarbital) ,作用时间可维持68h。 中效类 异戊巴比妥(Amobarbital
3、)(4-6h) 短效类 戊巴比妥(Pentobarbital)司可巴比妥(Secobarbital)(23h), 超短效类 硫喷妥 (少于1h) Tab 1. 。,5位取代基的生物氧化是该类药物最重要的代谢途径,取代基为芳烃、烷烃较难以氧化,因此作用时间较长,当有 烯烃取代时,在体内易被氧化破坏,作用时间较短。 5位二取代的巴比妥类比巴比妥酸及单取代的巴比妥类的酸性弱,在生理pH74条件下,不易解离,以药物分子的形式通过细胞膜及血脑屏障,进入中枢神经系统,发挥作用。,巴比妥类药物亲脂性大小也影响镇静催眠作用。5位二取代基的碳原子总数在610 之间,使药物有适当脂溶性,利于药效的发挥。若在分子中
4、引入亲脂基团,如以硫原子代替2位碳上的氧原子,即为硫代巴比妥类,不仅使分子的酸性降低,而且增大脂溶性,使药物更易透过血脑屏障进入中枢神经系统,这类药物起效快,持续时间短。,若在分子中的氮原子上引入甲基也同样降低解离度并增加脂溶性,使药物起效快,作用时间短,易代谢,属超短时间巴比妥类,若在二个氮原子都引入甲基,则产生惊厥作用。,苯巴比妥 Phenobarbital 化学名为5-乙基-5-苯基-2,4,6-(1H,3H,5H)嘧啶三酮(5-Ethyl-5- phenyl-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione),又名鲁米那(Luminal)。,本品分子可互变异构为烯醇式
5、而呈现一定酸性。本品溶于氢氧化钠或碳酸钠溶液,形成苯巴比妥钠。易溶于水。水溶液呈碱性,可作注射用药。苯巴比妥钠与酸性药物接触或吸收空气中的CO2,可析出苯巴比妥沉淀。因分子中具有酰脲结构,水溶液放置易水解,产生苯基丁酰脲沉淀而失去活性。苯巴比妥钠露置于空气中易吸潮发生同样的水解现象,加热还可进一步分解放出氨。,苯巴比妥部分在肝脏代谢为对羟基苯基乙基巴比妥排出体外,约占原药的11- 25,其余大部分以原药排出体外。 苯巴比妥具有催眠、镇静和抗惊厥作用,临床上除用作长时间的催眠药外,还用于治 疗癫痫大发作。,异戊巴比妥 Amobarbital 化学名为5-乙基-5 (3-甲基丁基) 2,4,6 (
6、1H,3H,5H) 嘧啶三酮 5-Ethyl-5-(3-methylbutyl)-2,4,6-(1H,3H,5H)-pyrimidinetrione。 是5位被乙基和异戊基取代的环丙二酰脲(巴比妥酸)的衍生物。本品味苦。在乙醇或乙醚中易溶,在水中极微溶解,在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解。,本品作用与苯巴比妥相似,因5位取代基CH2CH2CH(CH3)2在体内比-C6H5 代谢快,为中效类催眠药。临床上用于镇静、催眠、抗惊厥。 在碳酸钠溶液中加入过量的硝酸银,生成白色不溶的二银沉淀。 与吡啶-硫酸酮溶液作用,生成紫色络合物(硫喷妥显绿色)。,SAR (P 14-5): a. 5,5-双取代有效,且
7、R1+R2=4-8,而大于8时则致惊厥。 b. 5-位可以是烷基、烯基或芳香基。 c. C2上的氧被其电子等排体硫取代,脂溶性增加,起效快,但失效也快。,d. N1上可以引入一个甲基,使解离度降低,脂溶性增大,起效快,失效也快。,Metabolism 生物异源物质 (xenobiotics), 进入机体后,对机体产生药理作用,另一方面,机体对药物也发生吸收、分布、代谢和排泄。药物代谢是药物在机体中的化学转化,是机体的一种解毒保护机能。,代谢往往分为两方面,第I:生物转化: 官能团转化,包括氧化、还原、水解等。 第2:结合反应(conjugation), 与机体的内源性物质如葡萄糖醛酸,甘氨酸结
8、合,生成极性更大的物质,便于排泄。,Barbiturates的代谢主要发生在肝脏中: 包括5-位氧化,N1-位氧化脱甲基,2-位氧化脱硫,及水解开环等。只要求掌握异戊巴比妥的代谢。,解离度对药效的影响 多数药物为弱酸或弱碱,在体内部分解离。离子型和非离子型(分子型)同时存在。药物常以分子型通过生物膜,在膜内的水介质中解离成离子型再起作用。离子型不易通过细胞膜。,弱酸或弱碱类药物在体液中解离后,离子与未解离分子的比率由解离指数pKa表示。 酸类:pKa=pH + lgRCOOH/RCOO- 碱类:pKa=pH + lgRN+H3/RNH2 弱酸性药物在酸性的胃液中几乎不解离,呈分子型,易在胃中吸
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