抗菌药不良反应机理及其防治基本原则.ppt
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1、抗菌药不良反应机理及其防治基本原则,中山大学临床药理研究所 赵香兰 2007.6.9,一、国内抗菌药的不良反应概况,我国抗菌药的使用情况十分广泛,个别方面已有滥用的地步 WTO调查:中国住院患者抗菌药使用率高达80%,其中用广谱抗生素和联合使用两种抗生素以上的占58%(国际仅30%),19841998 期刊报告抗菌药不良反应病例 (共17000例),抗菌药物不良反应个案占ADR总数比 国家药品不良反应监测中心,临床药师熟悉药品不良反应的意义,1. 药品安全性是合理用药基本要素之一,医师、药师、护士、病人等共同参与用药过程,尽可能防止或减少不良反应的发生; 2. 有利于及时发现药品不良反应,促进
2、药品不良反应监测工作的实施; 3. 药师查房或处方点评中的主要切入点,深入发展临床药学工作; 4. 对临床应用药品进行质量评估的依据。,二、常用抗菌药的主要不良反应,(一) -内酰胺类 1. 青霉素类: 临床表现: 过敏反应(皮疹、药热、过敏性休克等,以皮疹最常见) 皮疹:氨苄西林(10%20%) 过敏性休克:青霉素(0.004 %0.015%), 病死 率 5% 10% 胃肠道:常见于口服制剂,如腹泻、恶心、呕吐等。 阿莫西林(约3%),神经系统反应(青霉素脑病)见于高剂量应用或肾功能减退患者 局部刺激性: 静脉炎、注射部位疼痛及硬结 2. 头孢菌素类: 过敏反应:以皮疹为最常见,亦可见药热
3、、嗜酸性粒细胞增多等。过敏性休克较青霉素少见。 胃肠道反应: 口服制剂较多见(恶心、呕吐、腹泻),头孢哌酮亦较常见。 局部刺激性:肌注时局部肌肉疼痛 血液系统等:低凝血原酶症而致出血及戒酒硫样反应(头孢孟多、头孢 哌酮、拉氧头孢、头孢替坦、头孢美唑),孔戴艳等(2001)收集文献报道共330例 变态反应131例(39.7%) 肾毒性130例(34.9%)其中头孢拉定引起血尿78例 血液系统27例(8.18%) 消化系统11例(3.33%) 神经系统9例(2.73%) (2006)SFDA公布 头孢曲松与钙制剂合用引起新生儿死亡。,头孢拉定静滴致血尿18例 谭志萍等(药物不良反应杂志2002.(
4、6).371) 本文报道18例头孢拉定致血尿患者,15例为20岁以上成人 血尿出现时间分布,头孢拉定静脉滴注引起血尿报道 血尿多发生于静滴后或连续用药的第2、3天,原因: 用量偏大 50-100/kg/d, 一次滴完 药液浓度较高,4-6克溶于250ml0.9生理盐水 药物过敏 药品质量 不同厂家产品差异 机理: 1. 头孢拉定80%-90%原形从肾排出,药物浓度过高,沉积肾小管内,阻塞及损伤肾小管 2. 间质性肾炎,亚胺培南/西司他丁钠 对中枢神经系统的不良反应 临床症状: 精神症状:谵妄、兴奋躁动、神经恍惚、语无伦次、手舞足蹈、幻视、幻觉失眠、定向力差 神经症状:肌痉挛、四肢抽搐、神志不清
5、等癫痫样发作 机 理: 尚未完全清楚,主要为亚胺培南作用(单用与合用无明显差别)抑制神经系统中的 氨基丁酸(GABA),影响因素: 用法、用量:静滴4g/d,发生 率高(2g/d,发生率0.9%,4g/d,发生率10.3%) 患者病理及生理状况: 已有中枢神经系统疾病或肾功能损害者较多见 老年人宜减量,婴幼儿或12岁以下儿童慎用,头孢孟多、头孢哌酮等致低凝血酶原症及戒酒硫样反应机理 羧酶(carboxylase) * 前凝血酶原 凝血酶原 (preprothrombin) vit K 凝血酶 *甲硫四唑环与前凝血酶原相似,羧酶错误地与抗生素结合,含甲硫四唑头孢 菌素,乙醇脱氢酶 乙醛脱氢酶 戒
6、酒硫(甲硫四唑环) 乙醇 乙醛 乙酸 CO2+H2O * 戒酒硫为乙醛脱氢酶抑制剂,(-),氨基糖苷类 肾毒性: 主要损害近曲小管,临床上往往出现蛋白尿,管型尿和红细胞(早期尿中可见2微球蛋白,管型及溶酶体水解酶等) 耳毒性: 前庭功能失调: 临床上表现为眩晕、平衡失调 程度:链霉素庆大霉素妥布霉素=卡那霉素=阿米卡星=新霉素奈替米星,近年(2002)一篇耳毒性报道 68例应用庆大霉素患者 用法用量:80mg im 或静滴 每日2次,连用5天 结果: 18例(26%)发生听力下降,主要 表现在高频区 18例听力损伤者总量平均为1013mg, 低于全组平均用量,耳毒性机理: 1、剂量相关说:药物
7、分布 内耳淋巴药浓度高 血药浓度 内耳淋巴药浓度 内耳柯蒂器内、外毛细胞 (功能损害) 内、外毛细胞(器质损害) 永久性耳聋 影响因素: 连用氨基糖苷类抗生素; 与其他耳毒性药物的合用(利尿剂、万古霉素); 肾功能减退、老年人;剂量大,疗程长 2、 遗传基因突变: 线粒体DNA 1555G突变,母系遗传,对药物致聋的易感性。,大环内酯类抗生素 14元环:红霉素、罗红霉素、克拉霉素、地红霉素 15元环:阿奇霉素 16元环:麦迪霉素、乙酰麦迪霉素(美欧卡霉素)、螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、交沙霉素及桂晶白霉素等 本类药物不良反应较轻、严重不良反应较少。主要的不良反应有: 胃肠道反应:红霉素较多见,以恶
8、心、呕吐、中上腹不适、食欲不振、腹泻等常见。机理主要与促进胃肠道蠕动有关。 新大环内酯类胃肠道反应:卡拉霉素 10.6% 罗红霉素 3.1%, 阿齐霉素 9.6%;16元环大环内酯类抗生素胃肠道反应也比红霉素轻,氟喹诺酮类(沙星类) 近年来较广泛应用的人工合成抗菌药 不良反应发生率约10%(有报道高达13.8%) 主要不良反应:消化系统及神经系统反应,其发生率各报道差异大 消化系统 :4.3%-20.0% 神经系统:2.0%-16% 其它不良反应: 造血系统:粒细胞缺乏、血小板减少、全血减少 泌尿系统:血尿、肾功能损害 过敏反应:皮疹、哮喘、急性喉头水肿、过敏性 休克 光敏反应、软骨损伤及肌腱
9、炎,氟喹诺酮类药物治疗1191例感染性不良反应发生率 自温州医学院报,喹诺酮类药物不良反应 周莜青等(国外医学抗生素分册 2004.12) “解放军全军药品不良反应监察中心”数据库资料: 喹诺酮类药物不良反应报告共452例。其中严重不良反应68例,包括: 严重皮疹(45.5%) 肝损害 (7.4%) 心血管症状(20.6%) 肾损害(5.9%) 中枢神经系统症状(19.1%) 头痛(4.0%) 消化系统症状(13.2%) 过敏性休克(2.9%) 高热(11.8%) 听力下降(1.5%) 尚未见国内临床报道的对软骨毒性。,三、抗菌药不良反应发生机理,(一)变态反应机理: 变态反应是抗菌药物最常见
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- 抗菌 不良反应 机理 及其 防治 基本原则
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