抗菌药物的应用2.ppt
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1、抗菌药物的合理应用,重庆医科大学附二院药剂科: 魏来,抗菌药物使用率,卫生部50%,WHO 30% 实际使用率: 三级医院:70% 二级医院:80% 一级医院:90% 英国:22% 美国:20%,国内每年有20万人死于药品不良反应 其中的40死于抗生素滥用,第1节 抗菌药物的临床药代动力学,抗菌药物的体内过程: -吸收 -分布 -代谢 -排泄,1吸收,一般药物口服后12h,肌注后0.51h血浓度达峰值。 口服后吸收迅速而完全,生物利用度高者有:氯霉素、头孢氨苄、阿莫西林、氧氟沙星等 口服后甚少吸收或不吸收的有:氨基糖苷类、多粘菌素类、万古毒素、两性霉素B等 青霉素类多可被胃酸破坏,口服青霉素V
2、和氨苄西林后分别吸收给药量的10%25%和30%50%,2分布,一般血供丰富的组织,如肝、肾、肺等药物浓度较高,脑、脑脊液、骨、前列腺等药物浓度则较低。,各种组织、脏器中浓度较高的抗菌药物,3代谢,抗菌药物在体内代谢后有两种结果 1.代谢物可保持原有抗菌活性 2.减弱或消失,4排泄,多数抗菌药自肾排出,尿药浓度高达血浓度的数十至数百倍以上 胆汁排出:大环内酯类、林可霉素类、利福平、头孢哌酮、头孢曲松、哌拉西林等 粪排泄:大环内酯类、四环素类、利福平等 经血液透析清除:氨基糖苷类和头孢菌素类,二 抗菌药物体内过程对临床用药的指导意义: -达到有效血药浓度 -合理的给药途径 -尽量避免局部用药 -
3、考虑血脑屏障和血-胎盘屏障 -尿药浓度,药效学、药代动力学与疗效的关系: 抗菌药物的疗效取决于体内感染灶中的药物能否达到有效浓度并清除其中的病原菌,抗菌药物体内杀菌活性可分为: -浓度依赖性: 在一定范围内药物浓度愈高,杀菌活性愈强。属于这一类型者有氨基糖苷类,喹诺酮类、两性霉素B、甲硝唑。 -时间依赖性 : 药物浓度在一定范围内与其杀菌活性有关,通常在药物浓度达到对细菌MIC的4-5倍时,杀菌速率达到饱和状态,药物浓度继续增高时其杀菌活性和杀菌速率无明显改变,但杀菌活性与药物浓度超过细菌MIC的时间长短有关,血或组织内药物浓度低于MIC值时,细菌可以迅速重新生长繁殖。青霉素类和头孢类属于此种
4、类型。,第2节 治疗药物监测,治疗药物监测(TDM):系通过测定病人治疗用药的血或其它体液浓度,根据药动学原理和计算方法拟定个体化给药方案,包括药物剂量、给药间期和给药途径,以提高疗效和降低不良反应,达到有效和安全治疗的目的。,需进行TDM的抗菌药物: 毒性大,其治疗浓度与中毒浓度接近者 新生儿期使用易发生严重毒性反应者 肾功能减退时易发生毒性反应者 某些特殊部位的感染,确定感染部位是否已达到有效药物浓度或浓度过高有可能导致毒性反应发生,第3节 抗菌药物的作用原理,抗菌药物可根据其对病原微生物的作用强弱,分为抑菌剂和杀菌剂: 抑菌剂类抗菌药物通常作用缓和、应用疗程偏长,方能有效抑制细菌生长。重
5、要的抑菌药物有:氯霉素、四环素、大环内酯类等。 杀菌性抗菌药物以青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类为主,通常具有较强和较快的抗菌作用。,按照抗菌药物对细菌作用方式和靶位的不同可分为4种基本作用机制: - 影响细菌细胞壁合成,具有此种作用的抗菌药物包括 -内酰胺类、糖肽类、磷霉素类、杆菌肽等。 - 损伤细胞膜,多粘菌素、两性霉素B、咪唑类、三唑类。 - 影响蛋白质合成,由于细菌核糖体的结构与功能与哺乳动物细胞不同,为抗菌药物选择性抑制作用提供了条件。具有此种作用的抗菌药物有氯霉素、四环素、大环内酯、氨基糖苷类、林可霉素等。 - 抑制细菌核糖核酸的合成,直接抑制DNA和RNA的合成。,第4节 抗菌药物
6、的联合应用,联合用药的目的是希望达到疗效提高而毒性减轻,实际上是很难实现的,常以无关或叠加作用最多。抗菌药物相互作用机制主要由抗菌作用机制和部位不同的药物联合。可分为药效学相互作用(相加、协同、拮抗)和药物代谢动力学相互作用两大类。,第5节 细菌对抗菌药物的耐药性,耐药性的种类 :固有耐药性,获得耐药性,多重耐药性,交叉耐药性。 耐药性的表达主要通过: - 由耐药菌产生破坏抗菌药物的灭活酶,钝化酶。 -使细胞壁和细胞膜通透性发生改变,抗生素不易进入细菌内发生作用。 - 改变抗菌药物作用靶位。 - 泵出机制。某些细菌以某种机制为主,有的可以存在几种耐药方式。耐药机制十分复杂,但由质粒介导的灭活酶
7、和钝化酶的产生是细菌耐药的主要机制。但在自然条件下,无论何种方式产生的耐药菌,均只占少数而重要性不大。只有在抗菌药物选择的压力下,大量敏感菌被抑制,耐药菌才能发展为优势菌而引起流行。目前热点主要是细菌耐药性问题。,第6节 抗菌药物的不良反应,任何一种抗菌药都有不良反应,包括: - 毒性反应 - 变态反应 - 二重感染 - 耐药菌产生 - 三致(致突变、致畸、致癌),第7节 抗菌药物临床应用的基本原则,抗菌药物治疗性应用的基本原则 1. 诊断为细菌性感染者,方有指征应用抗菌药物。 2. 尽早查明感染病原,根据病原及药敏试验结果选用抗菌药物。 3. 按照药物抗菌作用特点及体内过程特点选择用药。,4
8、. 综合患者病情、病原菌种类及抗菌药物特点制订治疗方案。 遵循的原则: 品种选择 给药剂量; 给药途径; 给药次数; 疗程; 联合应用。,抗菌药物预防性应用的基本原则,一、内科及儿科预防用药 1. 用于预防一种或两种特定病原菌入侵体内引起的感染,可能有效;如目的在于防止任何细菌入侵,则往往无效。 2. 预防在一段时间内发生的感染可能有效;长期预防用药,常不能达到目的。 3. 患者原发疾病可以治愈或缓解者,预防用药可能有效。原发疾病不能治愈或缓解者(如免疫缺陷者),预防用药应尽量不用或少用。对免疫缺陷患者,宜严密观察其病情,一旦出现感染征兆时,在送检有关标本作培养同时,首先给予经验治疗。,4.通
9、常不宜常规预防性应用抗菌药物的情况,普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病,昏迷、休克、中毒、心力衰竭、肿瘤,应用肾上腺皮质激素等患者。 二. 外科预防用药, 1.外科手术预防用药目的 2.外科手术预防用药基本原则 (1). 清洁手术: (2). 清洁-污染手术 (3). 污染手术: (4). 外科预防用抗菌药物的选择及给药方法,给药方法: 时间较短(2h)清洁手术术前用一次 清洁污染手术2448h 污染手术可根据患者情况酌量延长 选用药物必须是疗效肯定、安全、使用方便及价格相对低的品种:头颈、血管、四肢用一代头孢菌素,上下呼吸道用二、三代头孢菌素,上下消化道用二、三代头孢菌素+甲硝唑。,抗菌药物在
10、特殊病理、生理状况患者中应用的基本原则 肾功能减退患者抗菌药物的应用 肝功能减退患者抗菌药物的应用 老年患者抗菌药物的应用 新生儿患者抗菌药物的应用 小儿患者抗菌药物的应用 妊娠期和哺乳期患者抗菌药物的应用,不同病理生理条件下的使用,肾功能减退时抗菌药物的选用 1、用正常剂量或剂量略减的有:大环内酯类、利福平、克林、多西环素、青霉素类和头孢菌素类的部分品种。氯霉素和两性霉素B则宜根据病情权衡利弊决定用药,并减量应用。 2、剂量必需按肾功能减退程度而调整,提倡进行TDM的有:氨基糖苷类、多黏。 3、不宜应用的有:四环素类(多西环素除外)、呋喃类、萘啶酸,肝功能减退时抗菌药物的应用 1、慎用或减量
11、使用大环内酯类、林可霉素和克林霉素。 2、避免应用氯霉素、利福平、红霉素酯化物、氨苄西林酯化物、异烟肼、两性B、四环素类、磺磺胺类、酮康唑等 3、严重肝病时减量使用哌拉西林、阿洛西林、美洛西林、头孢菌素类(头孢噻吩、头孢噻肟、头孢曲松、头孢哌酮、氨曲南)、喹诺酮类(氟罗、环丙、氧氟、诺氟等) 4、不需调整剂量的是氨基糖苷类、青霉素、头孢唑啉、头孢他啶、万古、多黏,不同病理生理条件下的使用,老年感染患者 避免采用肾毒性药物氨基糖苷类,万古, 必须采用时按肾功能调整给药方案剂量宜适当减少,或用最小有效量,宜选用杀菌剂,小儿感染患者 1、给药间期较成人长 2、尽量避免应用主要经肝脏代谢(如氯霉素、磺
12、胺药)和经肾排泄 (如氨基糖苷类、万古霉素)的抗菌药。 3、不可用氟喹诺酮类 4、不宜肌注给药 5、 需按日龄而调整给药方案(1个月内),妊娠期患者 A类:在孕妇中进行的研究无危险性; B类:动物实验无危险性,但人类研究无足够资料,或动物中有毒性,人类研究无危险性; C类:动物实验有毒性,人类研究资料少,但药物的应用可能利大于弊; D类:已证实对人类的危险性,但药物的应用获益可能大; X类:人类中可致胎儿异常,危险性大于受益。,抗菌药物在孕妇中的危险性分类(根据美国FDA分类),抗菌药物临床应用的管理 一、抗菌药物实行分级管理 (一)分级原则 1非限制使用 2限制使用 3特殊使用:,抗菌药物的
13、分级管理,第8节 抗菌药物的临床应用 一 -内酰胺类: 1、青霉素类: (1)该类药物生物半衰期短(01.5h),需要多次给药 (2)不良反应少,是目前最安全的抗菌药物。过敏反应是其主要ADR,用前作皮试。 (3)性质不稳定,应现配现用,并单独使用,尤其与碱性药物配伍。 (4)天然青霉素主要用于革兰氏阳性菌和阴性球菌,对革兰氏阴性菌多数无效,易产生耐药性。抗菌谱:呼吸道常见G+球菌及大多数厌氧菌;肠球菌敏感性较差;金葡菌及表葡菌多耐药; (5)半合成青霉素中耐酶青霉素如甲氧西林、氟氯西林等对葡萄球菌有效。,(6)半合成广谱青霉素如氨苄西林、阿莫西林等对肠球菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌有效,对绿
14、脓杆菌无效; (7) 对绿脓杆菌有效的青霉素,例:羧苄西林、替卡西林、美洛西林等 (8)羧苄西林、替卡西林、哌拉西林、美洛西 林对铜绿假单胞菌有效,应谨慎使用。 不良反应: 是所有抗菌素中毒性较低的一类,主要不良反应是不同程度的超敏反应。,注意事项 1.无论采用何种给药途径,用青霉素类药物前必须详 细询问患者有无青霉素类过敏史、其他药物过敏史及过敏性疾病史,并须先做青霉素皮肤试验。 2.过敏性休克一旦发生,必须就地抢救,并立即给病人注射肾上腺素,并给予吸氧、应用升压药、肾上腺皮质激素等抗休克治疗。 3.全身应用大剂量青霉素可引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等中枢神经系统反应(青霉素脑病),
15、此反应易出现于老年和肾功能减退患者。,4. 青霉素不用于鞘内注射。 5. 青霉素钾盐不可快速静脉注射。 6. 本类药物在碱性溶液中易失活。过敏性休克的防治:掌握适应症、不外用、详细询问过敏史,用前作皮试(观察20分钟),做好药物(肾上腺素等)氧气等器械准备工作,注射后留观半小时,一定在治疗室或病房用药。,2、头孢菌素类: (1)第一代,例:头孢唑啉、头孢拉定、头孢氨苄等; 抗菌谱:主要针对G+球菌,对-内酰胺酶不稳定。有潜在肾毒性,避免超剂量用药。 (2)第二代,例:头孢呋辛、头孢克罗、头孢替安等。 抗菌谱:对G+球菌及G-杆菌均有效,对-内酰胺酶较稳定。对铜绿假单胞菌无效,易耐药,(3)第三
16、代,例:头孢噻肟、头孢曲松、头孢他啶、头孢哌酮等。 抗菌谱:主要针对G-杆菌,对-内酰胺酶稳定,但ESBLS能破坏其活性结构。头孢哌酮、头孢他啶有较强的抗绿脓杆菌的作用,头孢哌酮80%由胆道排泄,较适用于胆道感染。头孢哌酮和头孢孟多有导致出血现象发生,使用时间较长时应给予维生素K,并不得与抗凝药、非甾体抗炎药合用,患者应禁酒。头孢曲松:特点是长效,半衰期长,可达8小时,每天治疗一次即可。,(4)第四代,例:头孢匹罗、头孢吡肟、头孢匹胺等。 抗菌谱:对G+球菌及G-杆菌有效,对某些染色体介导的-内酰胺酶较三代稳定。对革兰氏阳性菌作用比三代强大,但仍比一代差,抗菌谱广泛应慎用。 不良反应:毒性低,
17、不良反应少。,注意事项 1. 禁用于对任何一种头孢菌素类抗生素有过敏史及有青霉素过敏性休克史的患者。 2. 用药前必须详细询问患者先前有否对头孢菌素类、青霉素类或其他药物的过敏史。有青霉素类、其他内酰胺类及其他药物过敏史的患者,有明确应用指征时应谨慎使用本类药物。在用药过程中一旦发生过敏反应,须立即停药。如发生过敏性休克,须立即就地抢救并予以肾上腺素等相关治疗。,3. 本类药物多数主要经肾脏排泄,中度以上肾功能不全患者应根据肾功能适当调整剂量。中度以上肝功能减退时,头孢哌酮、头孢曲松可能需要调整剂量。 4. 氨基糖苷类和第一代头孢菌素注射剂合用可能加重前者的肾毒性,应注意监测肾功能。 5. 头
18、孢哌酮可导致低凝血酶原血症或出血,合用维生素K可预防出血;本药亦可引起戒酒硫样反应。用药期间及治疗结束后72小时内应避免摄入含酒精饮料,头孢菌素类抗生素的品种与特点,3. 其他内酰胺类 (1)头霉素, 例:头孢西丁、头孢美唑。 抗菌谱:与二代头孢相似。 (2)碳青霉烯类, 例:亚胺培南、美罗培南等。 抗菌谱: 对G+球菌、G-杆菌,厌氧菌有强大的抗菌作用,对嗜麦芽黄单胞菌及黄杆菌无效。对-内酰胺酶高度稳定,由于其广谱、高效、耐酶的特点。主要用于病原菌未明重症感染及多种细菌混合感染的经验治疗;多重耐药的细菌感染。,不良反应: 亚胺培南/西司他丁可能引起癫痫、肌阵挛、意识障碍等严重中枢神经系统不良
19、反应,故不适用于治疗中枢神经系统感染。 美罗培南、帕尼培南-倍他米隆则除上述适应证外,尚可用于年龄在3个月以上的细菌性脑膜炎患者。,注意事项 1. 禁用于对本类药物及其配伍成分过敏的患者。 2. 本类药物不宜用于治疗轻症感染,更不可作为预防用药。 3. 本类药物所致的严重中枢神经系统反应多发生在原有癫痫史等中枢神经系统疾患者及肾功能减退患者未减量用药者,因此原有癫痫等中枢神经系统疾病患者避免应用本类药物。中枢神经系统感染的患者有指征应用美罗培南或帕尼培南时,仍需严密观察抽搐等严重不良反应。 4. 肾功能不全者及老年患者应用本类药物时应根据肾功能减退程度减量用药。,(3)单环内酰胺类抗生素 ,例
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