Pharmacology Chapter 21颜光美药理学 钙通道阻滞药.ppt
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1、第 21 章 钙通道阻滞药 Chapter 21 Calcium Channel Blockers,武汉大学医学院 汪 晖,细胞内 Ca2+浓度 的调节,Ca2+ 参与多种生理生化反应,在生物信息传递和内环境稳定中,起极为重要的作用。,第一节 钙、钙通道与钙通道阻滞药分类,一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义,(一) 细胞内钙的调节,(二)钙离子的病理生理意义,钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要意义。,二、钙通道的类型及分子结构,1. 电压依赖性钙通道(VDC) L型钙通道(long-la
2、sting calcium channel) 最具药理学意义 T型钙通道(transient calcium channel) N型钙通道(neuronal calcium channel),L型钙通道,1(175 kDa) 2(143 kDa) ( 54 kDa) ( 30 kDa) ( 27 kDa),主要功能单位,协同或调控 1亚单位功能,I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区,2. 受体调控性钙通道(ROC),ROC与细胞膜上受体偶联,当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织,参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。
3、 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,三、钙通道阻滞药分类 WHO分类(1987年),1. 选择性钙通道阻滞药 I 类 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 如: 维拉帕米(verapamil) 加洛帕米(gallopamil) 噻帕米(tiapamil) II 类 二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs) 如: 硝苯地平(nifedipine) 尼卡地平(nicardipine) 尼群地平(nitrendipine) 氨氯地平(amlodipine) 尼莫地平(nimodipine) III 类 地尔硫类(benzothiazepines, B
4、TZs) 如: 地尔硫 (diltiazem) 克仑硫 (clentiazem) 二氯夫利(diclofurine),2. 非选择性钙拮抗药 IV 类 氟桂利嗪类 如:氟桂利嗪(flunarizine) 桂利嗪(cinnarizine) 利多氟嗪(lidoflazine) V 类 普尼拉明类 如:普尼拉明(prenylamine) VI 类 其他类 如: 哌克昔林(perhexiline),第二节 药理作用及临床应用,一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式,电压依赖性钙通道受电压调控,不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态: 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R),钙通
5、道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高,可降低通道开放的频率,延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。,(二)钙通道阻滞药作用特点,1. 电压依赖性 膜极化程度愈高,药物的阻滞作用愈强。 2. 频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫类药物作用于开放态的钙通道,钙通道单位时间内开放的次数越多,药物进入细胞越多,对通道的阻滞作用就越强,呈频率依赖性。,二、药理作用 (一) 对心肌的作用,1. 负性肌力作用(negative inotropic action) 2. 负性频率(negative chronotropic action) 负性传导作用(negati
6、ve dromotropic action) 3. 保护缺血心肌作用 阻止Ca2+内流,防止钙超载,保护线粒体功能,减少ATP消耗,抑制自由基产生和脂质过氧化,保护细胞膜。 4. 抗心肌肥厚作用 抑制内源性物质的促生长作用,防止或逆转左心室肥厚。其负性肌力作用可改善心室充盈,增加冠状动脉储备,减少室性心律失常的发生率,维持左室泵功能。,(二) 对平滑肌的作用 1. 血管平滑肌 明显舒张动脉血管,增加冠状动脉流量及侧支循环量,改 善心绞痛的症状。对静脉血管、前负荷无明显影响。 2. 其他平滑肌 对支气管平滑肌松弛作用较为明显,较大剂量时也能松弛胃肠道、输尿管及子宫平滑肌。,(三) 对动脉粥样硬化
7、的作用 减轻Ca2+超载引起的动脉壁损害,抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成,增加血管顺应性,抑制脂质过氧化,保护内皮细胞。,The relative effects are from no effect () to most prominent (+).,Tab 21-1. Effects of common calcium antagonists on cardiovascular system.,(四) 对红细胞和血小板的作用 1. 对红细胞膜的稳定作用 抑制Ca2+经电压依赖性钙通道内流,降低细胞内Ca2+浓度,增强红细胞的变形能力,降低血液黏滞度。 2. 对血小板活化的抑制作用 抑制
8、Ca2+内流,阻止血小板聚集与活性产物合成、释放。还能促进膜磷脂的合成,稳定血小板膜。,(五) 对内分泌系统的作用 通过阻滞Ca2+内流而减少胞内Ca2+含量,抑制腺细胞的兴奋-分泌偶联过程,减少多种内分泌激素的分泌。,(六) 对肾脏的作用 扩张肾入球、出球小动脉,有效降低肾血管阻力,增加肾血流量及肾小球滤过率,抑制水和电解质的重吸收,因而有不同程度的排钠利尿作用。 抑制肾脏肥厚特别是肾小球系膜增生,改善肾微循环。,三、临床应用,(一) 心血管系统疾病 1. 防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina) 扩张冠状动脉,增加冠状动脉流量,改善心绞痛症状。 劳累型心绞痛(exertio
9、nal angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。 不稳定型心绞痛(unstable angina),2. 治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。,3. 抗高血压 舒张血管平滑肌,降低外周血管阻力。 二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强,用于控制严重高血压。 Verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine verapamil diltiazem,4. 治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死,且受体阻断药禁用时
10、,早期使用diltiazem 和verapamil,可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。,5. 治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时,可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。,6. 治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚,非二氢吡啶类作用较优。 Verapamil可改善运动耐量及舒张功能,减轻心肌缺血,减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷,可使左室腔与流出道间压力梯度增高,不宜用于梗阻型心肌病的治疗。,7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成,延缓动脉粥样硬化的发展。,(二) 其他系统疾病,1. 脑血管疾病 预防蛛网膜下隙
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