丙肝中文幻灯片.ppt
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1、,派罗欣新医药信息顾问培训HCV,主要内容,慢性丙肝的流行病学和病毒学 丙肝的诊断 丙肝的治疗 聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学 聚乙二醇化干扰素的疗效 派罗欣的安全性 / 耐受性 个体化治疗 利巴韦林的重要作用 依从性对疗效的影响 特殊人群的治疗 把丙肝病人找出来,名词解释,HCV-丙型肝炎病毒 HCC肝细胞癌 RNA核糖核酸 HBV乙型肝炎病毒 HIV人免疫缺陷病毒(艾滋病病毒) ALT谷丙转氨酶 PCR聚合酶链式反应 EIA- 酶免疫测定 HVL高病毒载量 LVL低病毒载量,名词解释,IFN干扰素 PegIFN-聚乙二醇干扰素 RBV利巴韦林 EOT治疗结束时 SVR持续的病毒学应答 R
2、VR快速病毒学应答 EVR早期病毒学应答 cEVR完全早期病毒学应答 pEVR部分早期病毒学应答,慢性丙肝的流行病学和病毒学,丙型肝炎病毒,病毒性肝炎的比较,1. Purcell R, et al. Proc Natl Acad Sci 1994; 91: 2401 2. Ryder S 322: 151 3. WHO. Hepatitis C Fact Sheet no. 164. 2000,HCV 的特性,黄病毒科1 有包膜2 单股正链 RNA (9.6 kb)1,3 3000 氨基酸组成的多聚蛋白3 6 种基因型, 超过80种亚型4 RNA 聚合酶缺乏校正功能4 准种4 T: 2.7 小
3、时2 每日复制量:10 兆 (1012) 病毒颗粒2,1. Purcell RH. NIH Consensus Conference on Hepatitis C. 1997. 2. Neumann AU et al. Science. 1998;282:103-107. 3. Rosenberg S. J Mol Biol. 2001;313:451-464. 4. Lauer GM, Walker BD. N Engl J Med. 2001;345:41-52.,HCV 结构,包膜,RNA 基因组,核壳体(核心) 蛋白,结合,囊泡融合与病毒释放,RNA 复制,正链,负链,翻译与多肽链加工
4、,脱壳,与膜融合,病毒装配与成熟,胞饮作用,Davis GL et al. Semin Liver Dis. 1999;19(suppl 1):103-112.,HCV 生活周期,HCV 感染: 全球流行,全球1.7亿人感染HCV,WHO. Wkly Epidemiol Rec 2002; 77: 41,我国HCV流行情况,中国丙型肝炎防治指南,全国血清流行病学调查资料显示,我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2%。各地区间抗-HCV阳性率有一定差异,以长江为界,北方(3.6%)高于南方(2.9%),西南、华东、华北、西北、中南和东北分别为2.5%、2.7%、3.2%、3.3%、3.8%和4.6
5、%。,基因型的地理分布,75% 1a, 1b,1a, 1b, 2, 3,4,5,4,1a, 1b, 2, 3,3,1a, 1b, 3, 6,1a, 1b, 3,2, 1b,1. Hoofnagle J. Hepatology 2002; 36: S21 2. Zein N. Clin Microbiol Rev 2000; 13: 223 3. Alter M, et al. N Engl J Med 1999; 341: 556,1992 年前输血或血制品(未经筛查) 静脉药瘾 医疗设备未经严格消毒 未经保护的性接触 纹身,皮肤穿孔 针灸,HCV 感染:危险因素,丙型肝炎的疾病进展,正常的肝
6、脏,急性感染,慢性感染 (80%),慢性肝炎,疾病自发缓解 (20%),肝硬化(20%),肝细胞癌 (14% 每年),失代偿 (20%),缓慢进展 (75%),稳定的肝炎 (80%),疾病进展率,(Fast),(Slow),感染后20年,饮酒, 合并HIV或HBV感染,感染后30 年,女性, 年轻,Lauer G 345: 41,HCC = hepatocellular carcinoma,慢性丙型肝炎进展的加速因素,以前有酗酒史或仍在酗酒者1 感染时的年龄较大(40 岁)1 男性1 其他重叠发病: HIV/HCV 同时感染2 HBV/HCV 同时感染3 肥胖症,1. Poynard T et
7、 al. Lancet. 1997;349:825-832. 2. Di Martino V et al. Hepatology. 2001;34:1193-1199. 3. Lana R et al. Med Clin (Barc). 2001;117:607-610.,Adapted from Poynard T et al. J Hepatol. 2001;34:730-739.,HCV感染时的年龄与发生肝硬化的概率,0,10,20,30,40,0.00,0.25,0.50,0.75,1.00,50,4150,3140,2130,21,感染持续时间(年),概率,丙肝的诊断,丙型肝炎的诊断
8、,急性丙型肝炎: 1输血史、HCV暴露史。 2临床:乏力、食欲减退、恶心和肝区疼痛等。 3检查:ALT,抗HCV(),HCV RNA()。 慢性丙型肝炎: 1. HCV感染超过6个月, 2. 肝病理:符合慢性肝炎 根据症状、体征、实验室及影像学检查结果综合分析。,持续性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 HCV抗体检测 X (EIA) HCV RNA 定性检测 X X X HCV RNA 定量检测 X X X HCV 基因分型 X,Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147,诊断方法,EIA = Enzyme Immune Assay,
9、HCV 抗体检测是筛选病人的有效工具,经济1 在有免疫活性的个体中灵敏度及特异性很高 (99%) 检测2 95% 慢性感染 5070% of 急性感染 结果呈阳性必须经定量 PCR确定: Roche COBAS AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0 Roche AMPLICOR HCV MONITOR Test, v2.0 Roche COBAS TaqMan HCV Test Bayer VERSANT HCV Test (TMA),1. NIH. Hepatology 2002; 36: S3 2. WHO. Hepatitis C fact sheet no.
10、164. 2000,EIA = Enzyme Immune Assay; PCR = Polymerase Chain Reaction; TMA = Transcription Mediated Amplification,对 HCV 感染患者行肝组织活检的意义,临床诊断的确认,评价纤维化与炎症坏死严重程度1,2,评价可能伴随的疾病过程(例:酒精性肝病,NASH)1,2,疗效的评估1,1. NIH Consensus Statement Online. Management of hepatitis C. 2. British Liver Trust Information Service.
11、 A guide to liver function tests.,慢性丙型肝炎肝外表现,类风湿性关节炎 干燥性结膜角膜炎 扁平苔藓 肾小球肾炎 混合型冷球蛋白血症 B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症,丙肝的治疗,丙肝治疗的主要目标是病毒的清除,主要目标 = 治愈 病毒的清除SVR 阻止疾病进展 (坏死 / 纤维化),次要目标 = 延缓 / 预防 减少肝脏纤维化的进展1 减少延缓肝硬化的发生2 防止失代偿的发生 防止肝细胞癌的发生2,SVR = sustained virological response HCC = hepatocellular carcinoma,治疗的应答,快速的病毒学应答
12、(RVR) 4周时HCV RNA不可检测 早期病毒学应答 (EVR) 完全 EVR (cEVR): 12周时HCV RNA不可检测 部分EVR (pEVR): 12周时HCV RNA可检测,但下降 2 log 无应答: 12周时HCV RNA可检测,但下降2 log 治疗结束时的应答 (EOT) 治疗结束时HCV RNA不可检测 持续的病毒学应答 (SVR) 随访期结束时 HCV RNA 不可检测(治疗后24周 ),1. Jensen D, et al. Hepatology 2006; 43: 954 2. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 114
13、7 3. Marcellin P, et al. 58th AASLD 2007; Abstract 1308,治疗的失败,无应答 治疗结束时或随访结束时 HCV RNA可检测 突破 治疗中HCV RNA 不可检测,但在随后的治疗中又出现 复发 治疗结束时HCV RNA 转阴 ,但是随访期又转阳,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,病毒应答的类型,持续应答 (SVR),无应答,基线,治疗中,时间,复发,部分应答,HCV RNA 不可检测,HCV RNA,突破,
14、检测限,6 个月,1. Strader D, et al. Hepatology 2004; 39: 1147 2. Farci P, et al. PNAS 2002; 99: 3081,生化与组织学应答:定义,生化应答 血清 ALT 恢复正常1 组织学应答 在随访期(治疗结束后 24 周)结束时整个组织学活性指数(HAI)评分(Knodell评分系统2)改善 2 分,1. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Heathcote EJ et al. N Engl J Med. 2000;343:1673-1680.,丙肝治疗的发展
15、,发现HCV基因组,干扰素与利巴韦林联合治疗,疗效改善,聚乙二醇干扰素与利巴韦林联合治疗成为治疗金标准,干扰素治疗 每周3次 疗效一般,聚乙二醇干扰素单药治疗每周1次,2008,1989,出现个体化治疗,新的抗病毒药物正在研发中,丙肝的标准治疗:聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林,目前批准用于治疗丙肝的药物 聚乙二醇化干扰素 聚乙二醇化干扰素alfa-2a (40KD) (派罗欣) 聚乙二醇化干扰素alfa-2b (12KD) 普通干扰素 利巴韦林 目前的标准治疗是聚乙二醇化干扰素联合利巴韦林,聚乙二醇化干扰素疗效更好,6%,13%,41%,66%,0,10,20,30,40,50,60,70,普通
16、干扰素 24 周1,普通干扰素 48 周1,普通干扰素+利巴韦林 48 周1,2,派罗欣+ 利巴韦林 48 周3,SVR (%),1. McHutchison J, et al. N Engl J Med 1998; 339: 1485 2. Poynard T, et al. Lancet 1998; 352: 1426 3. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250,1998,2004,1. Manns M, et al. Lancet 2001; 358: 958 2. Fried M, et al. N Engl J Med 2002; 347:
17、 975 3. Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004; 140: 346 4. Zeuzem S, et al. J Hepatol 2005; 43: 250,派罗欣联合利巴韦林治疗SVR可达 66%,聚乙二醇化干扰素-2b + 利巴韦林,派罗欣利巴韦林,治疗48周,511,54%,2001,Manns1,n=,0,10,20,30,40,50,60,70,80,SVR (%),2002,2004,2005,453 436 134,Fried2,Hadziyannis3,Zeuzem4,56%,63%,66%,n=,20,0,10,30,40,5
18、0,60,70,80,SVR (%),干扰素治疗应答及预后的基线因素,病毒因素 基因型 (1 及 4 versus 2 及 3) 病毒载量 (高 versus 低病毒载量) 患者个体因素 年龄 肝组织学 (肝硬化 versus 无肝硬化) 种族 体重 饮酒、吸毒 性别,1. Trepo C. J Viral Hepat 2000; 7: 250 2. Davis G 26: 128S,聚乙二醇化干扰素的药理学及药动学,100%,0%,首 剂,1428 天,HCV RNA,维持期,检测限,慢性丙型肝炎患者对干扰素治疗的 病毒学应答过程,对病毒复制的抑制,免疫系统清除受感染的细胞,?,诱导期,Fe
19、renci P. Viral Hep Rev. 1999;5:229-245.,淋巴细胞,普通 干扰素治疗的局限性,全身分布广泛 肾脏清除率高 血清半衰期短(2 至 5 小时) 血清浓度波动大 过高峰浓度导致可能较重的不良反应,过低的谷浓度导致病毒重新复制和突破 易被免疫系统识别,产生中和抗体 临床疗效不理想,ROFERON -A. PDR . 56th ed. 2002. INTRON A. PDR . 56th ed. 2002. Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288.,聚乙二醇化改善了干扰素的药理学特性,聚乙二醇化(PEG)的蛋白1:
20、延长血浆半衰期 降低清除率 降低免疫原性 聚乙二醇化蛋白的特征依赖1,2: PEG部分的结构(例:大小,分支,结合键的强度) 结合位点,1. Delgado C et al. Clin Rev Ther Drug Carrier Syst. 1992;9:249-304. 2. Hoffmann-La Roche. Roche Facets.,派罗欣对普通干扰素的显著改善,1. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419 2. Perry C, Jarvis B. Drugs 2001; 61: 2263 3. Glue P, et al. Clin
21、Pharmacol Ther 2000; 68: 556,时间,血清水平 (U/mL),一周,更高剂量的普通干扰素,派罗欣 (聚乙二醇化干扰素 alfa-2a 40KD),普通干扰素,两种聚乙二醇化干扰素的区别,1. Bailon P, et al. Bioconjugate Chem 2001; 12: 195 2. Kozlowski A, et al. BioDrugs 2001; 15: 419 3. Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634 4. Youngster S, et al. Curr Pharm Des 2002; 8:
22、2139 5. Grace M, et al. J Interferon Cytokine Res 2001; 21: 1103,聚乙二醇化干扰素 alfa-2b (12KD),Wang Y-S, et al. Biochemistry 2000; 39: 10634,H3C-(OCH2CH2)n-O-C-N N,O,干扰素34位的组氨酸,H,H,不稳定的氨基甲酸乙酯键,小分子线性 PEG,派罗欣 (聚乙二醇化干扰素 alfa-2a 40KD),稳定的酰胺键,大分子分枝状 PEG,CH OCH CH (OCH CH ),3,2,2,2,n,O,C,NH,O,NH,C,CH,(CH ),O,O,
23、O,C,NH,2,4,n,mPEG,干扰素的赖氨酸,2,CH OCH CH (OCH CH ),3,2,2,2,mPEG,2,两代聚乙二醇干扰素:派罗欣vs聚乙二醇化干扰素 alfa-2b,线性聚乙二醇分子,分枝状聚乙二醇分子,普通干扰素和两代聚乙二醇化干扰素: 药物动力学特征,*根据患者体重而改变 不随患者体重改变,Perry CM, Jarvis B. Drugs. 2001;61:2263-2288. 2. Glue P et al. Clin Pharmacol Ther. 2000;68:556-567. 3. PEG-Intron. PDR . 56th ed. 2002. 4.
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