硫辛酸ml.ppt
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1、细胞、组织、神经 的保护伞,万能抗氧化剂硫辛酸 首仿,FDA认证,不含苯甲醇,携手你我 共创美好未来,“氧化应激”万病之联 “抗氧化”多多收益,一、自由基 和氧化应激,在我们这个由原子组成的世界中,有一个特别的法则,这就是,只要有两个以上的原子组合在一起,它的外围电子就一定要配对,如果不配对,它们就要去寻找另一个电子,使自己变成稳定的元素。科学家们把这种有着不成对的电子的原子或分子叫做自由基。 自由基非常活跃,非常不安分。就象我们人类社会中的不甘寂寞的单身汉一样,如果总也找不到理想的伴侣,可能就会成为社会不安定的因素。 在生命体系中,电子的转移是一种最基本的运动 ,而氧是最容易得到电子的元素,
2、因此,生物体内许多化学反映都与氧有关。 科学家们发现损害人体健康的自由基几乎都与那些活性较强的含氧物质有关,他们把与这些物质相结合的自由基叫作活性氧自由基。 活性氧自由基对人体的损害实际上是一种氧化过程。 因此,要降低自由基的损害,就要从抗氧化做起。 自由基是客观存在的,对人类来说,无论是体内的还是体外的,自由基还在不断地,以前所未有的速度被制造出来,与自由基有关的许多疾病发病率也呈加速上升的趋势。,自由基及氧化应激,人体体内,主要是一些脂溶性、水溶性的维生素及一些在细胞内发挥作用的酶类等,能够与氧自由基发生氧化还原反应,有清除氧自由基的作用 氧化应激:当ROS的生成超出了生理范围,或超出了机
3、体的抗氧化防卫能力时,就会造成人体的损伤。此即为自由基损伤,也称为氧化应激 氧化应激反应是人体任何组织损伤的一个主要病理机制 它会造成机体在分子水平、细胞水平、组织器官水平的各种损伤 ,是人体疾病、衰老和死亡的直接参与者,对人体的健康和长寿危害非常之大 细胞的酶含量比其它组织细胞含量少的多!所以自由基对细胞最大!,氧化应激,人体几乎所有的器官都很容易受到氧化应激带来的伤害,症状表现如疲倦、全身无力、肌肉和关节痛、消化不良、焦虑、抑郁、皮肤瘙痒、头痛,以及注意力难以集中和感染难以痊愈等 。 由氧化应激水平升高诱发的最常见疾病有心脑血管疾病、癌症、骨关节炎、风湿性关节炎、糖尿病以及神经退化性疾病如
4、阿尔兹海默症、帕金森病。 美国加州大学的邓汉姆哈尔蒙博士指出很少有人能活到他们潜在的最大寿命。他们往往提早死于各种疾病,其中很大一部分是氧化应激引发的。 尽管哈尔蒙博士的研究成果已经是半个世纪以前的事了,人们却直到最近才对他的理念有所了解。,氧化应激,氧化应激,引起氧化应激的因素,引起氧化应激的一个主要因素,正是人体对食物的处理结果。人体处理食物时,先是消化食物,将其转变为燃料,然后在线粒体内燃烧(内燃的过程)以制造能量,与此同时也就产生了自由基 控制老鼠热量摄入(不控制营养物质)的研究表明,控制热量组存活寿命比通常饮食的老鼠增长了40%,它们没有患上“老化病”,如关节炎、糖尿病、痴呆症和癌症
5、等。而且它们的生活质量也更好,毛发浓密,两眼发亮 ,通过迷宫的速度比通常饮食组老鼠更快 8名男女在亚利桑那州沙漠与世隔绝的环境中,自给自足地生活了两年之后;男性体重减轻了大约18%,女性减轻了10%。而且,各项可以检测的身体指标(脂肪、血压、运动能力、氧气消耗量、血糖水平、胆固醇水平、皮质醇水平、白血球数量等)都表明,这些人在各个方面都比他们刚来这个环境的时候要健康得多。出现这种情况的原因是,他们能够生产出的食物数量有限,饮食中的热量摄入很少,消耗了较少的能量,因此所要承受的氧化应激水平也低得多,疾病:例如,慢性或急性感染,还有血糖调节方面存在的问题。 生活方式:如吸烟、喝酒、运动过度、生活在
6、富氧/缺氧环境、不健康 的饮食习惯(营养过剩以及脂肪摄入过量)、使用药物 (如抗生素)、心理因素。 体重超重:脂肪组织制造发炎分子,从而导致氧化应激。 炎症:和氧化应激是紧密相连的。 外因:包括接触环境污染、石化制品、农药或重金属,日晒(紫外线辐 射)、其他辐射污染 。 哈佛大学医学院附属医院坎伦医院;对于那些不经过检查根本就看不出有病的就诊者,我们会检测他们的氧化应激水平。假如发现某人的氧化应激水平确实很高,会建议他改变饮食结构,调整生活方式,及接受其他进补治疗预防未来可能出现疾病。,引起氧化应激的因素,二、氧化应激 与血管内皮损伤,直接灭活内皮源一氧化氮(NO) 与一氧化氮结合形成具有强烈
7、细胞毒性的过氧化氮 引起脂蛋白氧化 ,特别是形成氧化低密度脂蛋白(ox-LDL) 增加血管紧张素转换酶的活性 ,导致血管紧张素 水平升高。从而进一步增加炎症细胞因子的表达、黏附和活化 上述对血管内皮造成损害,氧化应激与血管内皮损伤,三、氧化应激 与动脉粥样硬化,当内皮功能受损时,炎性细胞被激活,黏附于受损的血管内皮细胞,导致血管内膜局部炎症反应 氧化应激是炎症过程中的伴随现象,两者互为因果。炎症通过炎症介质促进氧化,氧化应激通过氧化加重炎症反应 炎性细胞浸润是AS发生的启动机制之一,血液中的炎性细胞浸润到血管内皮下,吞噬脂质并沉积到内膜下形成斑块,即AS斑块 血管组织受到破坏,释放氧自由基,低
8、密度脂蛋白(LDL)进入内皮下,被氧自由基攻击修饰,形成氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)。同时ox-LDL和炎性因子趋化单核细胞进入内皮下激活为巨噬细胞,巨噬细胞大量吞噬具有强细胞毒性的ox-LDL,形成泡沫细胞 “抗炎”和“抗氧化”治疗是AS治疗的一个基本方向,氧化应激与动脉粥样硬化,四、氧化应激 与缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury),缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury),1955年,Sewell结扎狗冠状动脉后,发现如果突然解除结扎恢复血流,动物室颤而死亡。 1960年,Jennings第一次提出心肌再灌注
9、损伤的概念。 1981年,Greenberg等证实猫小肠缺血3小时后再灌注时,粘膜损伤更严重。 1990年Deutsch 首先发现人类重复血管球囊扩张可诱发心肌IPC; 1993年Yellow 首次采用人心肌标本直接证实这一现象存在。,缺血再灌注损伤 (ischemia-reperfusion injury) :在缺血的基础上恢复血流后,组织器官的损伤反而加重的现象。 缺血再灌注损伤具有器官普遍性,缺血-再灌注损伤 (Ischemia-reperfusion injury),缺血再灌注损伤产生的条件,1,全身循环障碍后恢复血供:如微血管痉挛解除后,心脏骤停后心脑肺复苏,休克,DIC微循环再通,
10、烧伤,冻伤。 2,组织器官缺血后血液恢复:断肢再植,器官移植。 3,血管再通后:动脉搭桥术,PTCA,溶栓疗法等。,自由基的作用 钙超载 微血管损伤和白细胞的作用,缺血再灌注损伤的发生机制,一、心脏缺血再灌注损伤的变化 (一)心功能变化 再灌注性心律失常(室性心律失常最为常见;再灌注性心律失常发生率可达5070。;与心肌缺血的时间长短有关。) 心肌舒缩功能降低(心室舒张末期压力VEDP增大;心室收缩峰压 VPSP降低;心室内压最大变化速度 dp/dt max降低。 ) (二)心肌代谢变化 (三)心肌超微结构变化,心IRI(再灌注损伤)机体的功能变化及代谢变化,(一)脑再灌注损伤时细胞代谢的变化
11、: 脑缺血后短时间内ATP、CP、葡萄糖、糖原,乳酸,FFA 兴奋性氨基酸: Glu、Asp 抑制性氨基酸 :GABA、Gly (二)脑结构变化: 最明显的变化是脑水 肿和脑细胞坏死,脑水肿的产生是膜 脂质过氧化的结果。,脑IRI的变化,防治IRI的病理生理基础,一、控制再灌注条件 :针对缺血原因,尽早恢复血流; :采用低压、低流、低温、低PH、低钠、 低钙的原则。 二、改善缺血组织的代谢 1. 补充糖酵解底物(磷酸己糖); 2. 补充外源性ATP可使细胞膜蛋白磷酸化; 3. 针对线粒体损伤所致的氧化磷酸化受阻,应用 抗氧化剂等进行治疗。,三、清除自由基 低分子清除剂: 酶性清除剂: 四、减轻
12、钙超载 五、各种预处理,防治IRI的病理生理基础,五、氧化应激 与呼吸系统疾病,中国COPD 流行病学调查: 最新中国COPD流行病学调查由广州呼研所牵头, 全国7个城市14个调查点参与 主要结果如下: - 调查对象: 40 岁 - 总发病率: 8.2%,约有3800万患者 - 男女比率: 12.4%: 5.1% - 农村于城市比率: 8.8%:7.8% - 67.7% 病人有如咳嗽, 咳痰, 喘息和呼吸困难等症状 - 32.3%病人无临床症状,氧化应激与 COPD,*GOLD Workshop Report (2007),COPD有着严重社会经济负担性 COPD目前居全球死亡原因的第4位。
13、预计到2020年,COPD将位居世界疾病经济负担第5位 (DALYs)。 吸烟,空气污染以及生物燃料是COPD的主要病因。 全球吸烟人数达11亿,预计到2025年将达16亿。在中、低收入国家中,吸烟率更是以惊人的速度上升。,氧化应激与 COPD,引起COPD的其它原因 反复呼吸道感染 职业性粉尘和化学物质 空气污染 气道高反应性,氧化应激与 COPD,OSAHS流行概况: 国外报道:OSAHS患病率为2%-4%,男女,患病率随着年龄增加而增高。 国内:香港地区(30-60岁)男4.1%,女2.1%。 上海(30岁)3.6% 河北承德市区(30岁)4.6% 山西太原市(30岁)3.5% 估计我国
14、30岁OSAHS患者至少2000万,氧化应激与 OSAHS,氧化应激/抗氧化失衡 气道炎症,上气道肌肉功能改变,OSAHS发病中炎症机制、氧化应激和抗氧化失衡,解剖学异常,反复间断低氧/复氧,全身靶器官损害,氧化应激与 OSAHS,OSA氧化应激和抗氧化失衡: 21名OSA(AHI5)血浆氧自由基水平升高,而且其氧自由基代谢产物(ROMs)水平与AHI呈正相关(r=0.426,P=0.042),血浆ROMs对于OSA诊断预测率为81%。 Christou et al. Sleep Breath,2003,7:105 OSAHS患者血浆NO水平升高,GSH-Px活性降低,导致其氧化和抗氧化失衡。
15、 卢红霞等.山东大学学报(医学版),2002,40:329,氧化应激与 OSAHS,OSA氧化应激和抗氧化失衡: OSA患者清晨硫巴比士反应物、过氧化物显著高于对照组 OSA/+CVD组血浆旁黄嘌呤酶-1显著低于对照组及OSA/-CV组 硫巴比士反应物、过氧化物浓度与RDI显著相关(r=0.43, P0.0001),旁黄嘌呤酶-1 与RDI呈负相关(r=0.24,P0.01) OSA患者夜间硫巴比士反应物、过氧化物水平显著高于对照组,CPAP治疗后显著降低 OSA患者存在氧化应激增加,这可能是OSA发生心血管疾病的原因之一 Lavie et al.Sleep,2004,27:123,氧化应激与
16、 OSAHS,六、氧化应激 与吸烟,吸烟是更为复杂的氧化应激因素 ,烟雾中的氧自由基和其他氧化剂的浓度较高 ,种类繁多 ,因此 ,对生物大分子物质如核酸、脂质和蛋白质的损伤更为严重。 每根香烟的气相和焦油中氧自由基约有10的17次方个,比如NO在香烟中的浓度为 5001 000 ppm,能迅速与超氧阴离子反应形成过氧化物亚硝酸盐 ,焦油中的半醌基可与氧反应形成羟自由基、过氧化氢和超氧阴离子等。 一般认为 ,吸烟介导的氧化应激常导致血管内皮功能失调 ,引起动脉粥样硬化 ,从而与多种心血管疾病的发生存在密切关系。 香烟中还含有众多的重金属,是体内外产生自由基的催化剂和脂质过氧化的启动剂,能催化H2
17、O2 分解产生强毒性的羟自由基(OH) ,导致组织损伤。,氧化应激与吸烟,目前已在吸烟者和COPD患者的肺内、呼出气冷凝液和尿中检测出大量的、不同种类的氧化应激标志物,包括过氧化氢、NO 和脂质过氧化反应产物( isoprostaneF22) 。氧化应激通过多种途径促进COPD发病 氧化多种生物分子从而导致细胞功能障碍或坏死 破坏细胞外基质,使关键的抗氧化反应失活(或者激活蛋白酶) ,或者增强基因表达(通过激活转录因子如核因子NF-B,或者通过促进组蛋白乙酰化),氧化应激与吸烟,氧化应激与吸烟,七、氧化应激 与肿瘤疾病,活性氧簇通过氧化碱基、脱碱基、断链,在促使癌变的发生及发展中起重要作用。M
18、PO作为氧化应激相关酶,催化产生次氯酸引起宿主DNA损伤、致癌基因和抑癌基因的突变。 现知糖尿病、动脉粥样硬化、衰老、癌变等均与脂质过氧化有关,自由基对细胞的损伤是多方面的,可影响细胞的抗氧化防御系统,使细胞内抗氧化酶的活性降低,造成活性氧的浓度增加,催进肿瘤的发生。 抗氧化剂在肿瘤治疗中是有效、安全的,在癌症治疗中加入抗氧化剂能提高患者的生存率,利用这种机制研发抗肿瘤药有很好的应用前景。,氧化应激与肿瘤疾病,肿瘤,包括胶质瘤可以产生高水平活性氧; 肿瘤细胞的Akt过度激活,决定了其对活性氧敏感; 调控胶质瘤细胞氧化应激水平可能对其治疗具有积极意义。,活性氧(ROS)与胶质瘤,哈尔滨医科大学附
19、属第一医院 神经外科 刘耀华 赵世光 陈晓丰 梁元 郑秉杰,八、氧化应激 与凋亡(apoptosis),细胞凋亡名称的由来,英国Aberdeen大学病理系 Kerr教授,1972年在研究中观察到一种不同于坏死的细胞死亡方式。并联想到秋日落叶。我们就把它称作 Apoptosis,凋亡(apoptosis): 由体内外因素触发细胞内预存的死亡程序而导致的细胞死亡过程 ( PCD ),1,近二十年来,特别是90年代初细胞凋亡已成为生物学和生物医学的研究热点,其研究论文在世界各种学术杂志上发表数量呈指数级增长。 2, 1994年美国著名科学杂志主编Cubtta和Koshland将细胞凋亡评为当年世界生
20、命科学中仅次于DNA修复酶的第二个研究热点。,凋亡研究,现在认为,细胞凋亡在有机体的正常发生、组织重建、老化和应答不可恢复的损害中具有重要意义;细胞凋亡的失控,可能成为肿瘤、神经退化性疾病及免疫缺陷等多种疾病的病因 细胞凋亡研究中的重要事件 l972年 Kerr、Wyllie、Currie首次提出细胞凋亡这一划时代的生物学概念 1980年Wyllie发现核酸内切酶激活引起凋亡细胞 DNA特异性梯形带的形成,提醒世人细胞凋亡的重要性,并重新点燃和激起世界范围内对细胞凋亡研究的热潮,凋亡研究,1993年底发现ICE家族在细胞凋亡发生中的作用。 caspases蛋白酶在细胞凋亡中的作用(1996)
21、Bcl-2家族及其作用。 Fas (Apo-l,CD95)死亡受体家族的发现。 细胞凋亡信号传导系统的基本框架及组成。 许多疾病与细胞凋亡的基本关系。(1995) 近年来,逐渐认识到细胞凋亡有其特殊的生物学意义,引起了发育生物学、细胞生物学、免疫学、神经生物学、分子生物学、肿瘤学和研究工作者的广泛兴趣,形成了一个新的研究热点,凋亡研究,凋亡的三大原因,氧化应激 1.氧化应激(oxidative stress)的概念 指机体活性氧产生过多或抗氧化能力下降,活性氧的清除不足,导致活性氧在体内积聚并引起氧化损伤的病理过程。 氧化损伤的后果之一就是诱导凋亡 2.氧化应激引起细胞凋亡的可能机制 DNA受
22、损激活P53基因 膜通透性 Ca内流 DNase 生物膜损伤 m 脂质过氧化产物 多聚ADP核糖合成酶活化, NAD耗竭,ATP大量消耗 可活化NF-kB、AP-1,加速细胞凋亡相关的一些基因表达, 钙稳态失衡,另: 1、在ATP的配合下使DNA链舒展 2、激活核转录因子,加速细胞凋亡相关基因的转录,细胞内钙依赖性酶激活:,Ca2作为许多细胞生命活动的第二信使,在细胞凋亡中的作用也倍受关注,凋亡发生时胞浆中Ca2,并激活凋亡过程中的关键酶类,其诱导细胞凋亡的机制为:,氧化应激与凋亡, 线粒体损伤 目前证据显示,线粒体的功能改变在细胞凋亡的发生 中起重要作用 线粒体内膜通透性 线粒体内膜的跨膜电
23、位m 能量合成水平 线粒体功能和结构破坏引起细胞凋亡的可能机制: 线粒体内膜跨膜电位(m)下降, 线粒体内外膜之间 的通透性转换孔PTP开放 使细胞凋亡启动因子(Cyt.C),凋亡蛋白酶激活因子(Apaf)和凋亡诱导因子(AIF)释放,氧化应激与凋亡,氧化应激 线粒体损伤 细胞凋亡 钙稳态失衡,“氧化应激”与凋亡,心力衰竭. 细胞凋亡有关下列因素: 既往人们对其发病机制的研究投放到心肌细胞功能异常上,而对心肌细胞数量的变化及其对心衰的影响则关注不多。 近年来有关细胞凋亡与心力衰竭关系的研究已表明,心肌细胞凋亡造成心肌细胞数量减少可能是心力衰竭发生、发展的重要原因之一。在心力衰竭发生、发展过程中
24、出现的许多病理因素如:氧化应激、压力或容量负荷过重、神经-内分泌失调(细胞凋亡水平升高)、细胞因子(如TNF)、缺血、缺氧等都可诱导心肌细胞凋亡。,氧化应激与凋亡,神经元退行性疾病. 细胞凋亡: 在神经系统疾病中有一类以特定神经元进行性丧失为其病理特征的疾病,如阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD),帕金森病(Parkinson disease),多发性硬化症等。其中对AD的研究最为广泛,积累了较多资料。 现有研究表明:AD造成神经元丧失的主要机制是细胞凋亡。,氧化应激与凋亡,神经元退行性疾病. 细胞凋亡有关因素: 近年研究提示,引起神经元凋亡有多种因素,包括淀粉样蛋白、钙超
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