时间药理学(研究生)(8).ppt
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1、时间药理学 Chronopharmacology,时间药理学概述,人类和各种生物长期受到地球自转和公转所产生的物理周期信号的影响,体内各种生理、生化功能必须作出相应的反应,以便与外部环境协调一致,从而得以生存和发展。在人类和生物漫长的进化过程中,这些节律性反应最终成为生命特征的一部分而被保留下来,具有遗传性,外界条件的改变不能使之消失。 如:具有活动冬眠年节律的花金鼠(Citellus leteralis)的年周期为324-329d,将一批实验室出生的花金鼠幼小时在3的暗箱中喂养,使其不受环境明暗和温度变化的影响。这些花金鼠仍表现活动冬眠年节律。,尽管时间生物学是近60年才发展起来的新兴学科,
2、但是关于生物节律、人类生理功能与天时的关系等记载则早已有之。在我国,距今3000年的大戴礼记夏小正中就有关于作物生长、动物迁徙和啼鸣的时间规律的描述。我国现存最早的医学专著黄帝内经则比较系统地叙述了四季、昼夜、时辰对人体气血运行的影响及与疾病的关系。金代阎明广所著子午流注针经比较系统地论述了子午流注的理论和方法,被视为我国最早的较完整的时间针灸学专著。,18世纪以来,随着科学技术的发展,推动了时间生物医学的研究。1750年植物学家Cart Von Linne发现多种植物的花按一定时间规律开放,如果把这些花依开放时间排列就可以达到报时的目的,这就是著名的“花钟”。同时,许多科学家对人体的各种生物
3、节律也做了描述,如1881年德国学者Ignaz Zadek首先发现了血压的节律,证实同一个人的血压早晨较高而下午较低。,The effect of bioperiodicity on the absorption of medicine,药物吸收与机体节律性的关系 9时与21时口服氨茶碱的血药浓度比较,尽管AUC和t1/2相同,但9时的tmax短;Cmax高。,The effect of bioperiodicity on the distribution of medicine,9时与21时口服地西泮的血药浓度比较:9时的Cmax高;tmax短 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药
4、时,仍然表现出这种差异 提示:这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99),The effect of bioperiodicity on the metabolism of medicine,肝脏酶的活性具有昼夜节律性 肝脏酶活性低时,药物代谢慢,作用维持时间长 肝脏酶活性高时,药物代谢快,作用维持时间短 肾上腺皮质激素的昼夜节律性也会影响药 物代谢(晨后高午后低),The effect of bioperiodicity on the pharmacodynamics,胆固醇合成酶系统 夜间合成增加; 甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂 可抑制胆固醇的合成,药物效应也体现
5、出相应的昼夜节律; 黎明前肾上腺素和cAMP浓度低下 哮喘发作加重;晚饭后一次给予茶碱缓释剂,可明显减轻哮喘的夜间发作。,时间药理学 对临床药物治疗的指导作用,时间治疗学(chronotherapy) 硝苯地平对心肌缺血昼夜节律的影响 对纠正6时12时的心肌缺血作用强 对纠正21时24时的心肌缺血作用弱 阿司匹林对心肌梗死昼夜节律的影响 隔日服用对6时9时的心梗发作有明显疗效;对其他时段的作用弱。,抗高血压药物对血压昼夜节律的影响 受体阻断药和受体阻断药对血压的昼夜节律无明显影响 、受体阻断药拉贝洛尔,每日三次给药时,可降低24小时的收缩压;如每日6小时给药一次时,可减弱血压昼夜节律的振幅 硝
6、苯地平 可抑制血压的昼夜节律 维拉帕米 可抑制心率的昼夜节律,药物代谢的节律性与哮喘治疗 特布他林 8时5 mg和20时10 mg ,或 茶碱 8时250 mg和20时500 mg, 均可使血药浓度维持相对恒定,肾上腺皮质激素的昼夜节律性 与药物治疗 血浆糖皮质激素的峰值为78时,此时的激素水平增加对促皮质激素释放的抑制程度最弱 肾上腺皮质功能亢进时,丧失糖皮质激素和ACTH的昼夜节律性 下丘脑边缘系统病变时,丧失糖皮质激素的昼夜节律性,Bioperiodicity vs antitumour chemotherapy 肿瘤细胞对化疗药物的敏感性具有周期节律性 人正常骨髓细胞增值高峰在8时16
7、时 恶性淋巴瘤的增值高峰在0时4时,The circadian rhythm of toxic reaction(1) 两种化疗时间患者发生恶心、呕吐程度比较 用药时间 0度 度 度 度 度 日间 1 2 7 6 4 晚间 5 4 9 2 0 20例,The circadian rhythm of toxic reaction(2) 两种时间化疗后,患者血中白细胞数比较 用药时间 例数 白细胞数(109/L) 日间 20 4.051.22 晚间 20 4.681.05 两种时间的化疗在骨髓抑制方面无显著性差异,Cases of Medicine and Biological Clock,一、治
8、疗高血压 血压在上午911点为高峰值,夜间入睡后则下降到一天中的最低点 治疗高血压一般只需白天用药,且上午用药量略大;若夜间继续用药,则血压下降得更低,易诱发脑血栓。,二、治疗糖尿病 凌晨4点,人体对胰岛素最为敏感,此时,即使给予低剂量的胰岛素,也可达到满意效果。 上午8点可口服作用强而持久的降糖药物,使药效与体内血糖浓度变化的规律相适应 。,磺酰脲类: 通过刺激胰岛细胞释放胰岛素并抑制胰岛细胞分泌高血糖素 经口服吸收后需要一定时间才能发挥降血糖作用,所以在饭前30分钟服用为宜 格列本脲(优降糖) 甲苯磺丁脲 格列吡嗪,降糖药服用时间,双胍类降血糖药 通过促使肌肉等外周组织对葡萄糖的利用起到降
9、低血糖的效果,对肥胖的糖尿病患者尤为适合,宜饭后服用 二甲双胍(甲福明) 苯乙双胍(降糖灵),葡萄糖苷酶抑制剂 在小肠内竞争性抑制糖苷水解酶,减少碳水化合物分解为葡萄糖,并能延迟小肠中葡萄糖的吸收,使饭后血糖升高的幅度减小, 因此,只有进食同时服用才能产生治疗效果 阿卡波糖(拜糖平) 伏格列波糖 米格列醇,三、 治疗缺血性心脏病 心肌缺血、室性心律失常、急性心绞痛和心脏猝死的发病呈现近日节律变化,发作高峰时间均在上午6:0012:00 不稳定型心绞痛发作峰时间为6:0012:00 慢性稳定型心绞痛的发作峰时间为10:00 11:00 阿司匹林: 早晨服用在上午时间段内血浆药物浓度更高,对治疗缺
10、血性心脏病有效,四、治疗风湿性关节炎 风湿性关节炎和类风湿关节炎病人的关节肿胀、僵直和握力下降等症状,以早晨最为严重;此时人体的免疫反应最强,最好在凌晨45点钟服用激素 目前主张“激素顿服疗法”,即把“每日三次”激素的总剂量,改在早晨一次服用,即可产生最佳疗效,同时使连续服用激素而产生的副作用降到最低点 。,五、治疗心衰 心衰病人对强心苷的敏感性以凌晨4点最高,此时的药物作用比其他时间约高1020倍。 若此时仍按常规剂量服用,极易中毒 最近发现:暴风雨天气或气压较低时,也会使这类药物的毒性增强。,六、抗癌治疗 目前癌症病人普遍使用免疫增强剂干扰素,若上午用药则易出现发热、寒颤和头痛等严重的不良
11、反应;如改在晚间用药,则不良反应几乎不发生;疗效不减。 晚期疼痛严重的癌症病人,使用止痛药的时间也有规律;人的痛觉以上午最为迟钝,而午夜至凌晨最为敏感,故止痛药以夜晚临睡前服用效果更佳 。,七、治疗哮喘 氨茶碱的治疗量与中毒量很接近,早晨7点服用效果最好,毒性最低。 八、治疗缺铁性贫血 葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补铁剂,20时服用最佳,吸收率比8时高,疗效延长34倍。,九、治疗胃溃疡 1、西米替丁(H2受体阻断剂):空腹服用吸收快,抑制胃酸分泌作用出现早,与食物中和胃酸相重合;改用全天量睡前顿服(胃酸分泌昼少夜多)。 2、 奥美拉唑(质子泵抑制剂):有“夜间酸突破”现象,睡前顿服可克服。,生物节律
12、,超昼夜节律(Ult radian rhyt hms) 昼夜节律(Circadian rhyt hms) 周节律(Circaseptan rhyt hms) 月节律(Circamensual rhyt hms) 年节律(Circannual rhyt hms),常见的昼夜节律,睡眠觉醒 体温、血压和心率 单胺类递质和血液,尿液、唾液成分 内分泌 免疫和酶活性,昼夜节律对药物体内过程的影响,1、机体节律性对药物吸收的影响 2、机体昼夜节律性对药物分布和蛋白结合的影响 3、机体节律性对药物代谢的影响 4、机体节律性对药物排泄的影响 5、机体节律性对反复给药时药物浓度的影响,昼夜节律对药物体内过程的
13、影响,时间药理学Chronopharmacology,研究药物的体内过程和药物效应与机 体生物周期相互关系的一门学科。,时间药动学 (chronopharcokinetics) 研究药物的生物利用度、血药浓度、代谢与排泄等过程中的昼夜节律性变化,根据已阐明昼夜节律,考虑更合理的用药方法,提高疗效,减少不良反应。,研究时间药动学的意义: (1)充分发挥药物的治疗作用而最大限度地减少不良反应 (2)探讨常用药物和新药影响生物节律的药动学作用。,吲哚美辛 早晨7点服药:血药峰浓度比其他时间服药高20% 晚上7点服药:血药峰浓度比其他时间服药低20% AUC相似 合理给药方法:晚上酌量增加剂量,阿司匹
14、林 早晨给药:达峰时间及排泄时间最长 晚上给药:达峰时间及排泄时间最短 关节炎疼痛多发早晨 合理给药方法: 早晨剂量增加、服药间隔时间延长; 晚上剂量减少、夜间加服一次,时间药效学 (chronopharmacodynamics) 研究机体对药物的效应,包括作用与不良反应及其所呈现周期性的节律变化,利多卡因 早晨7点:局麻作用维持20min 下午3点:局麻作用维持50min,时间治疗学 (chronotherapy) 是根据机体生理、生化和病理功能表现的节律性变化,以及药物在体内的代谢动力学特征、靶器官的敏感性节律等,制定出合理的给药剂量和给药时间,以获得最佳疗效和最小毒副作用。,高血压病时间
15、药理学 研究进展,血压的昼夜节律性,动态血压波动曲线(ABPM) 呈双峰 8 :009 :00 主峰 17 :00 18 :00 次峰 2 :003 :00 低谷 夜间血压变化:夜间血压均值比白天下降 10 mmHg 时,属生理性波动,称为杓型,反之则称为非杓型 晨间血压变化:晨间血压高峰(晨峰) 分为起床后随活动而急剧上升型和醒前已上升型,1、2 级高血压病(EH) 与此变化相似,但血压较高,波幅较大(166111/ 11470 mmHg) ,同时双峰顺延12h(分别为11 :00、19 :00) 3 级、老年EH 及伴靶器官损害(TOD)者则昼夜波幅减小甚至消失。,血压昼夜波动与靶器官损害
16、,靶器官损害的发生及程度与24 小时平均收缩压水平、昼夜节律消失、血压变异性增大及心率变异性降低有关, 并以收缩压变异性增大为著,脑血管障碍,国内脑血管障碍明显高于心血管疾病 非杓型多发无症状性脑血管障碍且以老年EH 居多 对杓型在降压治疗中随夜间血压过于降低则使无症状性脑血管障碍呈增加趋势和脑梗死复发率增加,脑梗死和脑出血的发病节律与血压昼夜节律相一致而高发于08 : 00 - 10 : 00 或10 : 00 - 12 : 00 脑出血在我国高发于08 : 33 - 10 : 57 脑血栓高发于01 : 00 - 05 : 00 对脑梗死者, 血压波动模式因病因、部位和发病时间不同而异,心
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