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1、帕金森氏病的药物治疗 w又名震颤麻痹,60岁以上患病者占1%左右。 w主要症状: 1、震颤;2、 强直;3、运动减少;4、其他,慌张 步态,BP,便秘,皮脂分泌或。 w药物治疗: (一)抗胆碱用药物 (1)安坦(Antane):用于PD早期,2mg,tid,能解 除横纹肌、平滑肌的痉挛,副作用:汗分泌,唾液, 大便秘结,尿潴留,少数精神症状(幻觉等),青光 眼,前列腺肥大禁用。 (2)开马君(Kemadrin):5mg-10mg, tid,作用全, MG禁用。 (3)苯托品 (Benztropinum),0.5mg , tid。 (二)抗组织胺药物 苯海拉明,12.525mg,tid,偶能减轻
2、症状。 (三)金刚烷安,0.1,tid,能促进DA的神经末梢释 副作用:兴奋,恶心,失眠,大量可抽搐。 PD早期治疗:(代偿期治疗) 虽脑内DA神经元,但还能代偿性合成足够的DA, 应进行物理治疗及功能锻炼,按摩,关节,肌肉(面部 表情肌、呼吸肌),步行,平衡,语言功能训练等。 PD晚期治疗:(失代偿期治疗) DA明显,应用药物:1、最小剂量达到最佳疗效; 2、小剂量起,逐增加剂量;3、不要盲目加用别的药, 不能突然停药。 (四)左旋多巴 w 由于DA不能透过血脑屏障,70年代早期成功 有效的方法是LDopa疗法。 w LDopa能透过血脑屏障,对PD少动和强 直效果较好,应从小剂开始,0.1
3、25tid,隔4 5天加至0.25tid,维持用量1.54克/天,期间 禁用VitB6,约有15%的老年龄患病者,对任 何剂量的DA治疗均无效,副作用:恶心,吐 ,体位性BP,HR不齐,Bun,少数失眠, 幻觉等,另外,安定,利血平,酚噻嗪类,氟 哌啶醇等可对抗DA的作用。 w 1973年,左旋多巴和苄丝肼混合剂,美多巴 (madopar)问世,苄丝肼是DA脱羧酶的抑制剂 ,能抑制Dopa转为DA,减少LDopa在脑外 脱羧,使脑内DA量,并可减少LDopa的用 量和减少副作用。Madopa(左旋多巴+苄丝肼 )(4:1),剂型0.125,0.25,从小量开始,最 大量一天四片,有少数学者认为
4、一天最大剂量 为6片,老年人宜小量。 w Sinemet (左旋多巴+苄比多巴)(10:1)(4:1 ),从小量起,老年人剂量宜偏小,现在有息 宁CR(控释片)常规剂量0.25tid。 w Madopa对大多数PD患者有效(80%左右) ,对震颤,强直,运动迟缓都有作用,小部分学 者认为对震颤效果差,一般治疗2周以后出现较 好的效果,连续治疗68周后,可获得最佳效果 ,但随着疾病的发展,用量较复杂,应根据病情 、药物作用及副作用进行调整或加、减药物。其 副作用与LDopa相同,但发生程度明显减低。 1)预防措施;青光眼测眼压,有心梗, 冠心,HR不齐应作心血管检查。 2)溃疡病应慎用药,外科手
5、术可能的 话、可暂停用药。 3) 禁忌症:孕妇及骨骼发育不良者不用。(可 导致骨骼生长障碍),恶性黑色素瘤不用,L Dopa可能会促进黑色素细胞的生长。 4) 拮抗作用:镇定剂可阻断DA受体,使PD加重 ,使LDopa疗效。 5) 协同作用:Madopa能使拟交感神经药的作用 增强,如:心得安,心得宁,麻黄素等。 6) 交互作用:PD为老年病,老年人常有BP或 BP,Madopar可使HRBP直立性低血压, 可多饮水,扎绷带,穿连裤袜等以增加外周血管 阻力,不宜与利血平、胍乙啶、可乐安定等一起 使用,与钙通首制剂,ACEI制剂有交互作用。 交互作用 7) 药物过量的作用:可产生不自主动作,BP
6、, 血管性晕厥,BP,呕吐,精神症状:幻觉,欣 快,焦虑,抑郁等。 8) 副作用控制:症状有波动可剂量分次法(小剂 量多次给药),缩短给药时间,使血浆浓度调整 到比较稳定的水平,小剂量多次给药常常短时间 有效。 w Madopar应用准则,一般应剂量逐渐加大,维持剂 量尽量量小,老年患者出现丧失活动能力的应早期用 药,可提高生活质量(延迟治疗常不能得到这种效益 )。青年患者,可适当延迟治疗,小心调整剂量可进 一步推迟和减少病情波动的发生。 w 饮食:高Pr会影响胃肠道对左旋多巴的吸收,影响 药物到达脑部,有的患者饮食与症状波动有明显关系 ,PD应少量多餐,低蛋白饮食(作用为一种辅导治疗 )。一
7、般在餐前30或餐后90给药。 w 戒断综合症:用药若干年后突然停药,会引起恶心L Dopa戒断综合症或运动不能危象,严重影响生命, 目前认为“药物假日”是无益的。长期应用LDopa类 药物,可出现DA受体敏感性的改变,短时间暂停应用 LDopa类药物,可改善受体的敏感性,有症状加重 的应用阿朴吗啡,对PD严重患者,进食困难,衰竭的 病人不用。 w Madopa控释片:许多研究说明:血浓度不稳定是造 成PD症状波动的一个重要原因: 1、 美多巴HBS 1:4(流体动力学平衡系统),能维 持较长的时间,对长期治疗出现规律性的症状波动; 夜间有症状的PD,新的PD患者有效,能减少长期治疗 中的并发症
8、。 2、 息宁片:1:4(苄比多巴是芳香族氨基酸脱羧酶 抑制剂)使外周的脱羧代谢减少,降低副作用,保证 进入CNS。 3、 美多巴(DM)弥散型:(快)对吞咽困难, 晨僵,on-off,开期迟缓,疗效,鼻饲管PD有效,可 溶解于水中,在小肠中吸收20起效,其疗效持续时间 ,运动疗效及副作用与HBS相似。 wOff关:运动丧失,运动不能,意识清楚,(DA不 能生效)一般60240左右。 w舞蹈样运动:个体或群体的肌肉不规则不自主收缩 奇异的运动。 w双相运动障碍(剂始及剂末运动障碍):发生在一次 药物剂量刚起作用时或药物作用消退时,常发生在清 晨,(以后白天、傍晚)。主要为药物作用时间进行 性缩
9、短所致。 w剂末活动不能:(耗尽现象,剂末恶化)为一种运动 治疗,常在服药24h内迅速出现运动功能运动减 少(午夜醒来发生)。 w(五)DA受体激动剂:其优点: 1不需在体内转化就可发挥作用,不受黑质C持 续减少影响。 2在肠道吸收,经过血脑屏障过程中不与蛋白质 和氨基酸发生竞争作用。 3能选择性的作用于纹状体的DA受体。 4能减少自由基的产生,从而减少DA受体的损 伤。 5在纹状体作用时间比LDopa长。 6使用方便,具有多样性。 wLDopa疗效是PD长期治疗中面临一个挑战 性的问题: 1. 溴隐宁(Bromocriptine)是麦角生物碱 溴代衍生物,是DA受体激动剂,作用突能后 DA受
10、体(作用较强D2),胃肠道吸收1.53h 血浓达高峰2.5mg/片,由肝脏代谢,胆汗排泄 ,半衰期58h。 能使半数略多的PD患者症状得到改善, 先用,还是先用LDopa?一般先用L Dopa。Lee和Starm先用治疗PD5年,有56% 取得进步,2年后发现病性继续恶化,再用L Dopa治疗出现疗效,临床上采用LDopa+ 治疗,对on-off,剂末现象都可减轻。 副作用:眩晕、恶心、吐、少数精神错乱 ,BP等。 2. 协良行(Celance, Pergolide)在药理上 模拟天然DA,并绕过变性N元直接作用突能 后N元。协良行是世界上唯一第一个口服D1 、D2双受体激动剂。是合成的麦角碱
11、,吸 收快,12h达血浓高峰,持续59h,半衰 期27h左右,常与LDopa联合用药,疗效 大于。国外对该药剂量较大,应用时应小 量用起50g/片,副作用同。 3 泰舒达(Piribedil, Trastal)50mg。 是缓释片,选择性的刺激黑质纹状体,突 触后D2受体及中脑皮层和边缘叶上的D3 受体,对PD早期有效,胃肠吸收快,1h 达高峰,作用时间长,大部分经肾脏排泄 ,小部分胆汗排泄,Rondot教授对90PD 患者用“泰”治疗,3个月后症状改善30 50%。副作用:胃肠不适,恶心,吐,腹 胀(可用吗丁啉),少数嗜睡,BP,精 神症状。小量用起,常规3片/天,最大5 片/天。 4阿朴吗
12、啡(Apomorphine),已知最古老( 1951年起使用),特别作用快,持续时间短, 对LDopa药物疗效肌能力障碍,0n-off起效 快,持续4080,210mg/天。副作用 :恶心,吐。 w(六)单胺氧化酶、抑制剂:单胺氧化酶、抑制剂 (MAO)能增加和延长LDopa的作用,并可治疗 PD伴有抑郁症的患者。(被认为抗PD的第二次革 命)80年代后,许多研究证实内、外源性神经毒素 可引起PD,黑质N元线粒体功能障碍,氧化应激反 应,铁离子浓度及MAO活性随年龄而。均与 PD发病密切相关。 1 . 丙炔苯丙胺(咪多吡,Selegiline,Deprenyl) ,本身丙炔苯丙胺具有轻微的抗P
13、D作用,与L Dopa使用才有效,可提高PD的生存年限,降低 患者的致残程度,对僵直发作,震颤,on-off, 症状波动等都有一定的效果。但峰直通常会恶化 ,要LDopa减量。 S可与DA受体激动剂使用,效果较好。经研究发 现,PD的亚临床期较长,S具有N保护作用,早期诊断 与治疗可能是PD治愈的一条途径,510mg/天。副作 用少见(注意LDopa量要减少,会引起副作用)。 w(七)儿茶酚胺一氧位一甲基转移酶抑制剂 (COMT1) Tolcapone(托卡朋)=Tasmar(答是美),在欧 美广泛应用,目前我国临床试用观察。 优点:能使LDopa生物利用度,延长达67%左 右,可保持血浓度平
14、稳效果,缩短off,可与各种药 物合用,不产生拮抗作用。200mg口服2h达血浆峰浓 度,吸收率6080%,其代谢和排泄途径尚在研究中 。 PD神经移植治疗和基因治疗。(外科) 如何治疗病人的精神症状 w 应该说大多数病人不会有精神症状。一小部分疾病 进行性加重,特别是多次中风后,出现血管性痴呆伴 有帕金森氏病的病人常出现精神症状,其症状包括失 眠、欣快、焦虑、哭泣、妄想等,严重者抑郁,少有 自杀倾向。大剂量抗胆碱能药及多巴胺和其受体激动 剂可制幻觉。有些顽固性幻觉治疗效果很差,一般减 少用药剂量可使症状减轻。对出现精神症状的可应用 氯氮平或丙咪嗪等治疗,从小剂量用起。也可使用奋 乃静,对严重
15、抑郁者给与抗抑郁治疗,百忧解或塞乐 特可缓解症状,有自杀倾向的给与保护。 长期美多巴治疗为什么会产生疗效降低 w 随疾病进展和长期用药可以出现疗效降低 ,这可能与黑质中的黑质素细胞逐渐减少; 多巴胺系统中的多巴托羧酶广泛减少,从而不 能把外源性左旋多巴托羧成多巴胺;加上左旋 多巴代谢中产生假性神经迭质干忧现象;以及 突触后多巴胺受体的超敏现象有关.目前还没 有什么手段使帕金森氏病的持续发展得到控 制。 w 另外,有些病人不遵照医嘱服药,自行加减 药物,和严重的吞咽困难,胃肠溶解和吸收 不佳也会造成疗效降低。有报道说,高蛋白 饮食也会造成美多巴的疗效减退,因为,左 旋多巴是通过氨基酸泵转运的,而
16、蛋白质是 由氨基酸组成的,所以高蛋白饮食会影响美 多巴的吸收,对此,选用第一、二餐低蛋白 饮食,第三餐适量高蛋白饮食,这样,可能 影响小些,让药物发挥出更大的效果。 金刚烷胺在治疗早期 帕金森氏病中的作用是什么 w 金刚烷胺是最初用作为抗病毒药, 能能够预防和治疗A2亚型流感病毒感染 。但治疗中意外发现可改善帕金森氏病 的症状和体症。该药能促进多巴胺在神 经末梢的释放并阻止其再吸收,对疾病 起到缓解症状的作用。可作为疾病的早 期治疗,并能与抗胆碱能药以复方左旋 多巴一起应用。 w但疗效维持不太久,常用也会产生疗效 降低。国外生产的金刚烷胺硫酸盐浸出 液,可作为严重帕金森氏病的强化治疗 ,还能措
17、施昏迷和麻醉后的清醒,以及 带状疮疹(病毒感染)合并有神经痛的 治疗。 w副作用:失眠、不安、眩晕恶心(不超 过10%左右),少数出现精神症状。有 肾功能障碍,癫痫及老年病人禁用。 为什么有些病人对 左旋多巴治疗无效 w帕金森氏病实际上是因锥体外系的黑质纹状体系统多 巴胺量减少而发病,当多巴胺量减少到80%左右出现 临床症状。720年代初,开始用左旋多巴治疗帕金森氏 病。随着时间的推移,发现它的治疗效果很差,主要 是: (1) 脑部毛细血管与身体其他部位的毛细血管不同 。脂溶性物质亲脂性容易通过,并吸收到脑部,而对 亲水性物质亲水性,则不能通过,多巴胺就属此类。 (1). 左旋多巴的吸收部位主
18、要在小肠,如不用脱 羧酶抑制剂,大多数会在肠壁被代谢掉,所以 说外周的破坏较大,进入到脑内的左旋多巴量 很少。另外,高蛋白质亦会影响到药物的吸收 ,餐前服药效果比餐后要好(餐前服药可加服 吗丁啉等药以减少反应)。 (2). 由于左旋多巴用量大,副作用多,如肠胃道 不适,恶心呕吐,包括心律失常,血压变化等 使许多病人因不能耐受而停药。 w目前已在大多数国家中左旋多巴以被左旋多巴复方制 剂美多巴等所替代。 帕金森氏病治疗中出现 症状波动怎样处理 w出现症状波动有2种形式: (1) 剂末现象:是治疗中出现的一种运动症状 ,常在治疗几年以后出现,药效时间缩短,如震颤 ,肌张力增高不改善等,症状呈波动性
19、,可能与黑 质内多巴胺储存量和文状体受体的承受量呈波动性 有关。一些和病人晚间就不能动,这是可采用小剂 量多次服药或采用美多巴HBS或帕金宁控释片,必 要时加用受体激动剂来治疗,使症状缓解。 (2) 开-关(on-off)现象:具体病理机制还不明白, 它是常在治疗后期出现的并发症之一, “开” 是指药物治 疗有效,但动作多动(异动症); “关” 是指运动不能,病人 意识清楚, 可能是多巴胺不能生效,一般维持时间60分钟 到240分钟不等. 开-关现象也可突然交替发生,可能与受 体功能严重损伤有关。发生“开-关”现象可在小剂量美 多巴治疗基础上加用受体激动剂,单胺氨化酶B抑制剂 或儿茶酚胺氧位-
20、甲基转移酶抑制剂,应视个体化情况 而定。试行移植疗法也有一定帮助,国内尚在研究中 。 国外对“关”采用阿朴吗啡来治疗,用皮下注射或皮 下滴住,可缩短“关”期,效果很好,但价格昂贵。 帕金森氏病人怎样自侧治疗成功 或疾病进展 w自侧的优点在于:确定治疗剂量和评价治疗的效果, 能可靠的监控疾病的进展,进行比较和讨论交流。有 二种方法: (1). HOEHN和HAHR量表: 0级:无体症 1级:单侧症状, 很轻或无功能障碍 2级:双侧症状, 未损害平衡 3级:轻度到中度的双侧患病,姿势不稳定,转弯变 慢,能自我照顾,活动轻到中度受影响。 4级:严重残废,仍能行走和站立,但严重受到障碍 。 5级:不能
21、起床或限制在轮椅上,生活需人照顾。 (2). Webster量表(共十项) 1.言语: (0):正常 (1):言语的声调,发音和音量轻度受损 (2):言语单调,含糊不清,口吃,不易懂 (3):言语明显受损,难以理解 2.面部表情: (0):正常 (1):轻度减少、刻板,开始焦虑,抑郁表现 (2):中度刻板,口唇有时分开,流涎 (3):面具脸,表情固定,严重流涎,口唇张开 0 .6cm左右。 3.脂溢: (0):无 (1):出汗增多,分泌稀薄。 (2):明显油脂溢出,分泌较厚。 (3):显著脂溢满脸,头部为粘稠分泌物覆盖 。 4.上肢协同动作; (0):双臂摆动良好 (1):一侧上臂摆动动作减少
22、 (2):一侧上肢不摆动 (3):双上臂不见摆动 5.震颤: (0):未见震颤 (1):轻度,偶有。(幅度不超过2.5cm) (2): 震颤幅度小(幅度不超过10cm),但持续 存在病人对手部保持一定控制力。 (3):震颤幅度超过10cm ,经常存在,醒来即有 , 不能书写、进食。 6.起立: (0):正常 (1):缓慢 (2):起立需扶手才能完成 (3):自己不能起立,需人帮助 w 7.僵直: (0):无 (1):颈部、肩部轻度发生僵直 (2):颈部、肩部中度僵直,服药可改善 (3):颈部、肩部严重僵直,服药不能改善 8.姿势: (0):正常,头部前屈不到10cm (1):脊柱僵直有所开始,
23、头部前屈达12.5cm (2):臀部开始屈曲,头部前屈达15cm (3):头部前屈超过15cm,手部,膝部显著屈曲 9.步态: (0):正常,一步跨45105cm,转弯不费劲 (1):步距不小于3045cm,转弯慢,需几 步完成, 一侧足根开始重踏 (2):步距小于1530cm,双侧足根开始重踏 (3):步距小于7.5cm,靠足尖走路,转弯很慢 10.生活自理 (0):正常 (1):能自己照顾,但速度减慢,能参加工作,独立 生活 (2):生活部分需人照顾,如翻身、起立、多项活慢, 但可完成。 (3):生活经常需人照顾,不能穿衣、进食或单独行走 。 w评分如果:110为轻度帕金森氏病 1120为
24、中度帕金森氏病 2130为重度帕金森氏病 什么是药物假日疗法 w 药物假日疗法指长期应用左旋多巴或左旋多巴复方类 制剂治疗后可出现多巴胺受体敏感性的改变,如暂停 几天到数周的治疗克改善受体的敏感性,从而让其恢 复药物的疗效,然后在从小剂量逐渐加大。国外报道 帕金森氏病病人采用药物假日疗法后症状呈进行性加 重,加阿朴吗啡,症状可很快得到改善,但总的来说 这一做法有其危险性,如药物停的太快,太突然会发 生药物戒断综合症,发生恶心运动不能症等,严重者 甚至危及生命。药物假日目前认为是无益的,现已不 采用此法。 协良行的副作用及处理方法 w 副作用有不随意运动、头晕、恶心呕吐、食欲不振 、心悸、直立性
25、低血压等,少数幻觉、兴奋、失眠。 这主要与协良行过度刺激中枢和周围多巴胺受体,包 括呕吐中枢有关,但是副作用的产生是暂时性的、小 部分的。开始用药时注意从小剂量起,以后逐渐增加 剂量,随着继续治疗,副作用逐渐减少。 w 如出现不随意运动、头晕等症状的病人,不要增加 1天的服用剂量,但可改变每天服药次数和给药时间。 这样可以控制和改变药物的血浓度,从而起到调控作用. 有胃肠道反应的可餐后服用或吃药前给予吗丁啉、普 瑞博斯等药,以减轻胃肠道反应。对直立性低血压可 适当增加饮水和盐的摄入,必要时减少协良行用量, 适当加用升压药。对心律不齐给予抗心律不齐药物。 对低血压可穿紧身衣、弹力裤袜、下肢扎绷带
26、,以增 加外周血管阻力,使血压回升。如有幻觉等精神症状 ,应减少协良行剂量,症状可逐渐消失,对明显精神 症状者可给予氯氮平、奋乃静等治疗。因为协良行是 麦角碱合成的,故对麦角衍生物过敏者禁用。 什么是“开-关”现象 w “开-关”现象也是一种症状波动的现象,常发生在帕金 森氏病的晚期,以突发性的僵直和运动不能为“关”的 特征。“开”时药物治疗起效,病人症状可减弱,伴与 多动。“关”可发生在数分钟甚至数秒钟内,病人意识 清楚,但四肢不能动,持续时间可长短不等。 w到“关”期过去,又突然可以进入“开”期。“开-关”现象 常发生在下午与晚上,可反复发作,是件令病人烦恼 的事。“开-关”现象与增加剂量
27、和调整给药时间无关, 具体机制不清,可能与受体功能受损有关,可改用受 体激动剂,单胺氧化酶B-抑制剂或儿茶酚胺-氧化甲基 转移酶抑制,必要时可考虑移植疗法。 帕金森病的治疗前景 w 对帕金森病的研究已经成为人们攻克老 年神经退行性疾病的试金石和关键。 w今后几年有关帕金森病的研究方向主要 集中在以下几个方面 帕金森病的治疗前景 w1,进一步研究和明确帕金森病的病因, 寻找有效的可以早期诊断和筛选易感人 群的生化和遗传指标,以最终达到预防 帕金森病发生的目的。为了达到上述目 的,必须开展设计严密的流行病学研究 ,来发现更具体的相关环境危险因素和 遗传易感性基因,及其可能相互作用的 方式。 帕金森病的治疗前景 w2,进一步扩大和完善胚胎脑移植术,积 极寻找和开发能用于移植的细胞来源。 在找到能有效控制和阻止神经细胞变性 和死亡的有效方法之前,如何补充更多 健康和具有内分泌神经递质多巴胺功能 的细胞,可能是治疗和挽救病人的唯一 方法。同时,通过补充神经营养因子来 增加移植细胞存活的数量。 帕金森病的治疗前景 w3,进一步研究开发具有神经保护的药物 ,以及改善临床症状和药物副作用的外 科手术方法。例如,药物有抗氧化自由 基、谷氨酸受体的拮抗剂、新型多巴胺 受体调节剂、免疫调控化合物和神经营 养因子,手术方法有新的微电极导向下 的苍白球切开术和脑深部刺激术等。
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